视网膜色素变性（RP）是一组遗传性视网膜退行性疾病，全球受影响人数超过150万。其主要病理特征为光感受器细胞进行性凋亡，导致夜盲、视野缩窄，最终可能致盲 ^[1]。在众多致病基因中，RHO基因突变是最常见的原因之一，尤其在常染色体显性RP（adRP）中发挥关键作用，这也是目前大多数RHO相关研究、小鼠模型开发及疗法探索的重点方向。而在少数情况下，RHO基因的纯合功能缺失突变也可导致常染色体隐性RP（arRP），但针对此类arRP的机制研究和模型开发相对不足 ^[2]。为填补此空白，赛业生物开发并推出Rho KO小鼠模型。该模型通过模拟RHO功能缺失，为研究arRP的发病机制及开发干预策略提供了有力工具。
 

图1. 与视网膜色素变性（RP）相关的RHO基因突变类型 ^[2]。

RHO基因与视网膜色素变性（RP）
视网膜色素变性（RP）的全球发病率约为1/4000，其病理特征为视杆细胞和视锥细胞逐渐凋亡 ^[3]。患者初期通常表现为夜盲，随后视野逐渐收缩（管状视野），严重者可致完全失明。RHO基因是RP最常见的致病基因之一，其编码的视紫红质（Rhodopsin）位于视杆细胞，与11-顺式视黄醛结合形成感光色素，并在光照条件下启动视觉信号转导级联反应。作为G蛋白偶联受体，视紫红质吸收光子后将光信号转化为神经信号。这一过程不仅是暗视觉的基础，对于维持视杆细胞存活和视网膜结构稳定亦至关重要 ^[4]。
 

图2. 视紫红质（Rhodopsin）蛋白的功能及不同突变类型对其功能的影响 ^[2]。

RHO基因突变是导致视网膜色素变性（RP）具有遗传多样性的重要原因之一。目前已报道超过150种与视网膜疾病相关的RHO突变类型。这些突变主要导致常染色体显性RP（adRP，约占adRP病例的25%-30%），少数情况下也可引发常染色体隐性RP（arRP）或先天性静止性夜盲症（CSNB） ^[5]。

其致病机制主要包括：

• 功能获得型（GOF）突变：此类突变导致视紫红质蛋白错误折叠或功能异常，对视杆细胞产生毒性，诱发细胞凋亡，最终引起adRP。例如，P23H突变可导致蛋白错误折叠并滞留于内质网（ER），触发ER应激，进而引起细胞死亡^[6]。
• 功能缺失型（LOF）突变：双等位基因的功能丧失导致无法合成功能性视紫红质，进而引起视杆细胞外段退化，最终发展为arRP^{[2, 5-6]}。

图3. 与常染色体显性RP（adRP）相关的RHO基因突变 ^[2]。

赛业生物Rho KO小鼠模型
以往关于RHO基因突变的小鼠研究多聚焦于adRP，特别是P23H突变模型，这些模型主要用于模拟显性遗传模式下的蛋白毒性机制 ^{[2, 7-8]}。然而，为了深入研究由RHO功能完全缺失引起的arRP，并评估旨在恢复或替代视紫红质功能的疗法，功能缺失型动物模型不可或缺。赛业生物全新推出的Rho KO小鼠（产品编号：C001700）通过完全敲除内源性Rho基因，阻断了视紫红质的表达，精确模拟了由RHO无效突变（null mutation）引起的病理状态。这一纯合敲除模型忠实再现了人类arRP中视紫红质缺失的表型，是研究此类隐性遗传视网膜疾病的重要工具。

其关键表型特征包括：

• 视网膜外核层（ONL）变薄

在8周龄时，Rho KO小鼠的视网膜外核层（ONL）厚度明显下降，表明视杆细胞严重丧失，反映出显著的视网膜退化。

图4. 8周龄纯合Rho KO小鼠和野生型小鼠（WT）眼底形态（Fundus）、光学相干断层扫描（OCT）和荧光素眼底血管造影（FFA）检测结果。

• 视网膜电图（ERG）异常

视网膜电图（ERG）检测显示，该模型小鼠在暗适应和明适应条件下的a波、b波波幅均显著低于野生型对照，提示感光细胞功能受损，电生理活性下降。

图5. 8周龄野生型小鼠（WT）和纯合Rho KO小鼠眼部ERG检测结果。

综上所述，赛业生物的Rho KO小鼠模型（产品编号：C001700）成功模拟了由RHO基因功能完全缺失导致的严重视网膜退行性病变。该模型表现为显著的光感受器细胞丢失（ONL变薄）和视网膜电生理功能严重受损（ERG波幅降低）。此模型不仅为研究arRP等隐性遗传性视网膜疾病的发病机制提供了有力工具，更为评估基因治疗、细胞治疗等新型干预策略构建了重要的临床前研究平台。此外，赛业生物亦提供多种眼科疾病研究模型，包括野生型（WT）及携带经典P23H突变人源化RHO基因的adRP小鼠模型等，以满足针对不同类型视网膜疾病的研究需求。

参考文献

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