动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的主要病理基础，其特征是脂质在动脉内膜沉积引发慢性炎症，最终导致斑块形成和血管功能障碍。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的异常积累是AS的核心驱动因素，而PCSK9通过降解肝细胞表面的LDL受体（LDLR），显著抑制LDL-C的清除，从而加速AS进程。

为满足不同研究阶段对PCSK9模型时效性和临床相关性的差异化需求，赛业生物构建了AAV递送PCSK9诱导的动脉粥样硬化模型及B6-hPCSK9全基因组人源化模型。

AAV递送PCSK9诱导的动脉粥样硬化模型

通过AAV病毒递送PCSK9基因以快速诱导高胆固醇血症和动脉粥样硬化，该模型利用AAV的肝靶向特性高效转导肝细胞，过表达PCSK9蛋白，进而抑制LDLR循环，导致血浆LDL-C水平显著升高，并协同高脂饮食（如Western diet）加速动脉粥样硬化斑块形成。

• 快速诱导：2周出现血生化表型，现货小鼠造模成功率达100%
• 灵活性高：多种病毒血清型、启动子或突变型PCSK9可选
• 节约成本：无需复杂育种，适用于PCSK9抑制剂或抗体验证等药效评估
• 兼容性强：适配不同遗传背景小鼠，可与高脂饮食联用以加速病变进程

B6-hPCSK9全基因组人源化模型

通过基因编辑技术将小鼠Pcsk9基因序列全部替换为人类PCSK9基因序列，获得表达人源PCSK9蛋白，模拟人体内源性调控机制。

• 临床相关性高：保留人类PCSK9基因的天然调控序列
• 稳定遗传：PCSK9人源化特性可稳定传代
• 安全可靠：规避免疫反应或外源基因过表达导致的非特异性效应
• 多疾病关联：适用于脂代谢调控、神经退行性疾病、肿瘤免疫等研究

PCSK9模型验证数据

AAV-mPCSK9(D377Y)小鼠

PCSK9蛋白水平检测

Western diet饮食饲养28天后，与生理盐水组比AAV-mPCSK9(D377Y)注射组小鼠血浆中mPCSK9的表达含量显著升高，肝脏组织中LDLR蛋白表达含量显著降低。

血生化检测结果

Western diet饮食饲养28天后，与生理盐水组比AAV-mPCSK9(D377Y)注射组小鼠血浆中T-Chol (总胆固醇)、TG (甘油三酯)、LDL (低密度脂蛋白)含量显著升高，HDL (高密度脂蛋白)含量显著降低。

B6-hPCSK9小鼠
1、人源PCSK9基因和蛋白表达水平

B6-hPCSK9小鼠和C57BL/6野生型（WT）小鼠不同组织中人源PCSK9基因和蛋白表达水平

2、依洛尤单抗（Evolocumab）药效验证

依洛尤单抗（Evolocumab）药效验证方案及结果

注射Evolocumab后，B6-hPCSK9+WD组小鼠血清LDL-C较WT+WD组小鼠降低。Evolocumab注射5天后，B6-hPCSK9+WD小鼠血清人源PCSK9水平未见显著性下降。这与依洛尤单抗的作用机制理论预期相符。

3、英克司兰（Inclisiran）药效验证

注射Inclisiran后，B6-hPCSK9+WD组小鼠的血清LDL-C水平较WT+WD组小鼠有所降低

B6-hPCSK9+WD给药组小鼠在注射Inclisiran后第19天，其血清人源PCSK9水平显著降低，表明Inclisiran有效抑制了人源PCSK9蛋白的合成。在Inclisiran注射19天后，B6-hPCSK9+WD给药小鼠的肝脏PCSK9水平显著下降，表明Inclisiran有效抑制了肝脏PCSK9蛋白的合成。