REM睡眠中少量成年新生神经元的短暂再激活研究_abio生物试剂品牌网

abiopp8个月前 (08-07)未命名100

传统观点认为，记忆巩固依赖海马体大规模神经元在REM睡眠中的同步激活，然而长期缺乏直接因果证据。《自然·通讯》最新研究首次明确：REM睡眠中，仅约3个成年新生神经元（ABNs）组成的记忆集合再激活，且与theta振荡上升相位精准同步，是恐惧记忆巩固的关键。通过光遗传技术操控证实，破坏这一特定时空窗口会显著损害记忆巩固。该发现为理解记忆巩固的神经机制提供了因果证据，也为相关记忆障碍疾病的研究提供了新方向。

研究思路
为探究REM睡眠中神经元集合再激活与记忆巩固的因果关联，聚焦海马齿状回（DG）的成年新生神经元（ABNs）。首先，通过基因标记技术，特异性标记恐惧学习时活跃的 ABN 集合，追踪其在后续REM睡眠中的活动。其次，利用光遗传工具（如Jaws视蛋白），在REM睡眠期间选择性沉默这些标记的ABN 集合，观察恐惧记忆巩固是否受影响，验证其必要性。同时，采用闭环反馈系统，在REM睡眠的theta振荡特定相位（尤其是上升期）沉默ABN活动，结合痕迹恐惧条件反射范式，评估相位同步对记忆巩固的作用。最终通过行为学检测和电生理分析，明确：仅需约3个ABNs组成的集合在REM睡眠中再激活，且与特定 theta相位同步，是恐惧记忆巩固的关键机制。

研究内容与结果：
1、REM 睡眠中未成熟神经元集合的再激活
研究方法：通过微型内窥镜对自由活动、自然睡眠的小鼠进行钙成像。采用三重转基因小鼠系诱导GCaMP6s表达，聚焦4周龄未成熟神经元（ABNs），并对比发育产生的颗粒神经元（GNs）。利用经典恐惧条件反射范式，在相关场景暴露及快速眼动（REM）睡眠期成像，用线性模型分析神经元活动受时间、电击、REM睡眠的影响，计算不同时段群体向量活动的相关性。

研究结果：ABNs和GNs活动随时间、电击及REM睡眠累积下降，且各记录时段活动无差异。虽两者群体向量均随时间漂移，但ABNs更稳定，在场景与 REM睡眠间的群体向量相关性更强。该结果不受数据维度、神经元数量、REM睡眠时长等因素影响，表明ABN集合在学习与REM睡眠中活动模式更一致，GNs则异质性更高。

图1 条件反射与睡眠中活跃ABNs及GNs的钙活动

2、对再激活的未成熟神经元集合的调控
研究方法：构建nestin/cfos/jaws小鼠系，通过视蛋白Jaws标记情境暴露时活跃的未成熟神经元（ABN）集合，利用强力霉素（Dox）调控其表达，并通过 589nm激光光遗传沉默。在急性脑切片中验证Jaws对ABN的时空特异性可逆沉默效果。采用恐惧条件反射范式，让小鼠在Dox-Off期间暴露于情境A以标记相关ABN，后续Dox-On阻止新标记，结合沉默操作，检测记忆提取时的冻结行为。

研究结果：Jaws-GFP在ABN中表达，且受Dox剂量依赖性调控，2周Dox-On 可完全抑制表达。激光能有效沉默Jaws阳性ABN的动作电位，对邻近非表达神经元无影响。无论在记忆提取时是否沉默标记的ABN集合，小鼠的情境恐惧记忆无差异； conditioning后立即用Dox处理，沉默ABN也不损害记忆。表明尽管ABN群体整体活动必要，但情境记忆相关ABN集合的再激活对记忆提取并非关键。

图2 记忆提取时沉默标记的ABNs不损害记忆

3、未成熟神经元集合再激活对记忆巩固的作用
研究方法：采用相同标记方法，在cfos +和cfos -小鼠中，于记忆巩固期的 REM睡眠期间特异性施加橙光，检测情境恐惧记忆。通过让小鼠在Dox-Off期间习惯化不同情境（情境 C），或在Dox-On下习惯化情境A、Dox-Off下暴露情境C，验证ABN集合的情境特异性。此外，沉默情境A标记的10周龄成熟ABN及发育产生的GN集合，观察REM睡眠中其再激活对记忆的影响。

研究结果：cfos +小鼠在REM睡眠期间接受光照后，情境恐惧记忆受损，cfos- 小鼠无此现象，且睡眠结构未受影响。情境C标记的ABN集合在REM睡眠中被沉默不损害记忆，证明其具有情境特异性。10周龄成熟ABN及GN集合的再激活被沉默时，记忆未受影响。综上，年轻ABN记忆集合在REM睡眠中的再激活对恐惧记忆巩固至关重要。

图3 REM睡眠中沉默情境A标记的ABNs会损害记忆

4、未成熟神经元的theta同步性对记忆巩固的作用
研究方法：为验证REM睡眠中与theta振荡同步的未成熟神经元（ABN）集合活动对恐惧记忆巩固的必要性，利用闭环反馈系统和nestin/halo小鼠，在REM睡眠theta振荡特定相位沉默ABN活动。采用痕迹恐惧条件反射范式（音调与电击间有时间间隔），同时评估ABN在痕迹恐惧记忆和情境恐惧记忆巩固中的作用。设置四组小鼠，分别在REM睡眠记忆巩固期theta振荡的四个不同相位沉默年轻ABN集合活动，并设配对对照组。

研究结果：仅在相位1沉默ABN活动的小鼠，在情境和痕迹恐惧记忆提取测试中冻结行为减少，其他相位组无此现象。各组在电击反应性、睡眠结构及REM睡眠theta振荡方面无显著差异。进一步验证表明，ABN活动在theta振荡特定时间点的沉默效果与光刺激量相关。综上，REM睡眠中与局部theta振荡同步的ABN集合再激活对恐惧记忆巩固至关重要。

图4 REM睡眠中特定theta相位沉默ABN活动会损害记忆

研究结论：
年轻未成熟神经元（ABNs）在REM睡眠中会重新激活学习时形成的记忆集合，这是恐惧记忆巩固的关键环节 —— 此时沉默ABNs会显著破坏记忆，而清醒时沉默对记忆提取无影响。

关键机制在于，ABNs在REM睡眠的theta振荡上升期呈现同步活动，凭借高膜电阻、弱抑制输入等特性，高效促进突触可塑性，同时通过调节神经环路的兴奋-抑制平衡，推动记忆相关的神经环路重组。即便数量极少，ABNs也能在这一过程中发挥主导作用。

该研究首次明确ABNs通过特定脑电相位参与睡眠中的记忆巩固，为 “睡眠助力记忆形成” 的机制提供了全新解释，具有重要科学价值。

参考文献：
Srinivasan S, Koyanagi I, Vergara P, et al. Transient reactivation of small ensembles of adult-born neurons during REM sleep supports memory consolidation in mice. Nat Commun. 2025;16(1):7210. Published 2025 Aug 5. doi:10.1038/s41467-025-62554-8 IF: 15.7 Q1

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。