近日，华中科技大学生命科学技术学院李子福教授、杨祥良教授团队在纳米颗粒光动力免疫治疗研究方面取得了新进展。相关研究成果已经发表在国际权威期刊《Biomaterials》（IF=12.8、一区top期刊）上。

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，传统靶向治疗效果有限。近年，免疫治疗尤其是针对PD-1/PD-L1免疫检查点的抑制剂在TNBC治疗中展现出潜力，但高表达PD-L1的肿瘤细胞及肿瘤干细胞（CSCs）会通过免疫抑制微环境显著削弱T细胞活性，导致临床响应率低于20%。尽管PD-1/PD-L1抗体已在部分患者中获得缓解，但其三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，传统靶向治疗效果有限。近年，免疫治疗尤其是针对PD-1/PD-L1免疫检查点的抑制剂在TNBC中展现出潜力，但其高表达PD-L1的肿瘤细胞及肿瘤干细胞（CSCs）通过免疫抑制微环境显著削弱T细胞活性，导致临床响应率低于20%。尽管PD-1/PD-L1抗体已在部分患者中获得缓解，其高成本、全身免疫毒性及耐药性仍是重大挑战。此外，光动力疗法（PDT）等手段可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）提升肿瘤免疫原性，但肿瘤缺氧环境会削弱PDT的疗效。因此，开发低成本、高特异性且能多维度打破免疫抑制微环境的联合疗法迫在眉睫。

近年来，铜离子载体（如双硫仑衍生物CuET）因靶向线粒体代谢的独特机制备受关注。研究揭示，CuET通过干扰线粒体三羧酸循环（TCA）的核心酶类，引发脂酰化蛋白聚集及铁硫簇蛋白丢失，导致线粒体氧化应激与能量代谢紊乱，从而激活AMPK通路。AMPK作为能量应激传感器，可磷酸化PD-L1并触发其泛素-蛋白酶体降解，为克服PD-L1介导的免疫逃逸提供新思路。与此同时，CuET的线粒体损伤功能可降低肿瘤细胞的氧消耗，缓解肿瘤缺氧环境，理论上可增强PDT中单线态氧（¹O₂）的生成效率。然而，CuET极端疏水且易聚集的特性限制了其体内递送效率。因此，如何构建兼具药物递送与免疫调控功能的纳米载体，实现CuET与PDT的协同增效，成为当前亟待解决的关键科学问题。

为解决上述问题，研究人员创新性地设计了一种基于CuET与吲哚菁绿（ICG）的自组装纳米复合物（CuET/ICG NPs）。ICG作为近红外光敏剂及载体模板，通过分子间疏水作用与π-π堆叠，与CuET共同形成稳定性优异的纳米颗粒。此载体无需额外辅料，解决了CuET的递送难题。在机制层面，CuET通过干扰线粒体功能激活AMPK通路，下调PD-L1表达；同时削弱肿瘤细胞呼吸作用，缓解缺氧以增强ICG的PDT效率，放大ICD效应并促进树突细胞成熟。该策略将纳米材料与代谢调控、光动力治疗相结合，在重塑肿瘤免疫微环境的同时精准靶向CSCs，突破了单一疗法的局限性。此研究不仅为TNBC免疫治疗提供了多模态协同策略，也为基于代谢干预的纳米药物研发开辟了新路径。
 

图1.CuET/ICG纳米复合物形成以及与PDC组合协同激活抗肿瘤免疫的示意

图2. 纳米颗粒活体和离体荧光成像

为了研究纳米颗粒的肿瘤靶向性、器官分布以及可能的代谢途径，研究人员给荷瘤小鼠静脉注射CuET/ICG纳米颗粒后，通过广州博鹭腾生物科技有限公司AniView多模式动物活体成像系统动态监测其生物分布，发现ICG荧光信号在肿瘤区域随时间显著增强，提示纳米颗粒通过增强渗透与滞留效应（EPR效应）实现靶向蓄积。离体成像显示，注射后80小时，肿瘤组织中荧光强度仍为其他器官（心、肝、脾、肺、肾）的2.3倍以上，证实其长效滞留特性；其中肝脏因单核吞噬细胞系统（MPS）的主动摄取呈现中度荧光（占肿瘤信号的67%），而肠道内容物中荧光信号（约30%）表明纳米颗粒通过肝胆途径代谢排出。与游离ICG组相比，CuET/ICG纳米颗粒在肿瘤中的荧光强度提高了41%，且保留时间延长4倍以上，得益于其自组装结构增强了光稳定性并减缓了肾脏清除。这种肿瘤特异性蓄积与时空可控的代谢途径，不仅为光动力治疗提供了持续的¹O₂生成保障，还降低了系统性免疫毒性风险，凸显该纳米系统在精准递送和副作用控制上的双重优势。
 

论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123094