为什么男性更容易患肾癌？为什么一些肾病在女性中更易缓解？这些性别差异，可能早在我们基因中写好了程序。最近发表在 Nature Genetics （IF：31.7）的一项研究《小鼠肾脏的多组学与空间分析揭示了贯穿生命周期的性别特异性基因调控差异》，从发育到衰老，对68只不同性别、不同年龄段的小鼠肾脏做了全生命周期的多组学空间转录组分析，构建了一个“时间--空间--性别”的分子地图。

01 文章背景

肾脏是维持体液平衡、调控血压和电解质稳态的重要器官，肾癌、慢性肾病、急性肾损伤等众多肾脏疾病表现出显著的性别差异。尽管已有研究在特定时间点发现肾脏不同肾单位中存在性别差异表达，但对其在整个生命周期中的动态变化、以及空间分布特征尚缺乏系统认知。本研究由美国华盛顿大学团队牵头，构建了覆盖六个时间点、双性别以及多组学维度的小鼠肾脏多组学整合图谱，揭示了近曲小管（PT）为主要的性别调控热点区域，并发现了多个偏性别表达的转录调控模块和空间表达模式。

02 空间技术平台与样本采集

1. 本研究整合了六种组学平台技术：

snRNA-seq：单核转录组测定
snATAC-seq：单核染色质开放性测序
10X Visium ：空间转录组
Xenium：单细胞空间原位杂交
IF:多重免疫荧光
Pheno Cycler：多重蛋白染色

2. 样本采集：

使用 C57BL/6J小鼠，雌雄各半，共68只。覆盖六个关键发育与衰老时间点：胚胎期（E16.5）、新生期（P0）、青少年（W3）、成年（W12、W52）、老年（W92）。共获得76份肾脏样本，构建“时间—性别—空间”的三维多组学分析矩阵。

不同时间点的实验设计方案

03 文章主要结论

1. 性别差异起源于青春期，聚焦于近曲小管

通过对不同年龄阶段小鼠肾脏的单核转录组（snRNA-seq）和染色质可及性（snATAC-seq）数据分析，研究发现肾脏中的性别差异主要集中在近曲小管（PT）细胞。尤其是PT(S3)亚型，且这种差异的出现具有明显的时间特异性。在胚胎期及出生后早期（E16.5–P0）几乎观察不到性别相关表达差异，但在W3（青春前期）至W12（青春后期）之间，大量偏性别基因（DEGs）迅速出现，标志着性别调控的启动与性激素水平升高高度相关。进一步分析发现，雌性中PRLR–JAK2–STAT5通路激活，驱动Socs2等雌性偏表达基因上调。而雄性中BCL6作为抑制因子可能与STAT5竞争结合位点，从而抑制该通路。该发现揭示了性激素在近曲小管性别差异形成中的关键调控作用。
 
近曲小管（PT）中的偏性别表达基因（DEGs）
  性别偏见调节机制图

2. 空间组学揭示肾脏性别差异的区域性分布

进一步的空间组学分析表明，肾脏中的性别差异具有明显的解剖空间特异性，尤其集中在皮质与外髓外带（OSOM）区域。研究团队结合Visium空间转录组与Xenium单细胞空间成像技术，构建了肾脏性别差异表达的空间图谱。他们发现，雄性偏表达的Akr1c21主要富集于OSOM中的PT(S3)区段，而雌性特异表达的Prlr、Jak2和Socs2也在相同区域表现出高表达水平，提示OSOM为性激素调控的主要靶区。此外，PIgr在雄性皮质至髓质交界处的局部表达升高，或为男性肾脏疾病易感区域提供了空间基础。
 
性别偏向空间分布模式

3. 性别与衰老联合作用塑造细胞命运差异

在衰老背景下，研究发现性别对肾脏细胞的老化过程具有不同影响，且与性别偏表达基因存在交集。通过比较W92与较年轻样本的表达变化，发现雄性小鼠的PT细胞在老龄阶段表现出更广泛的表达重编程，尤其是SASP相关基因如Spp1、Acsm3、Cyp7b1等显著下调，而雌性在集合管（CD_PC）细胞中展现出更多衰老相关变化。此外，一些基因如Prlr和Pappa不仅存在性别偏差，还随年龄显著上调，提示其可能同时参与性别和衰老的双重调控。这一发现强化了“性别变量”在衰老机制研究中的必要性，也为性别相关的肾衰老干预提供了潜在靶点。
 
不同肾细胞类型的衰老

04 文章小结

这项工作构建了迄今为止最为全面的肾脏性别差异多组学与空间图谱，系统揭示了从胚胎发育到衰老过程中，性别如何通过激素驱动和转录调控机制动态塑造肾脏基因表达与空间结构格局，特别是在青春期阶段表现出明显的“性别程序启动”特征。该研究不仅为肾脏发育、代谢与衰老等基础研究提供了重要的性别生物学参考，也展示了空间组学在器官水平研究中的技术潜力，同时为临床理解男性肾癌高发、女性肾病缓解更快等现象提供了新的分子依据。