前列腺素E2受体4亚型（prostaglandin E2 receptor 4，EP4）属于A类G蛋白偶联受体家族，是前列腺素E2（PGE2）的四种受体之一。EP4在肿瘤基质中的肿瘤细胞、成纤维细胞和免疫细胞表面都有表达，并且在肺、脾脏、胸腺、回肠、肾上腺和肾脏等多种组织中也有分布。由于EP4信号传导在致癌、心脏肥大、血管重塑、血管舒张、胃肠道稳态、肾功能及女性生殖功能等多个生理过程中的重要作用，EP4成为某些疾病的新兴药物靶点。

EP4受体结构与功能
大量研究表明，炎症在肿瘤的发生、进展及治疗选择中起着重要作用。前列腺素E2（PGE2）作为一种关键的炎症调节因子，无论在炎症微环境还是肿瘤微环境中，都发挥着重要作用，并广泛分布于人体的各种组织和细胞中。
 
PGE2的生物合成包含几个阶段，通过与4种不同的G蛋白偶联受体（EP1~4）结合，激活下游不同的信号通路，发挥多种生物学作用，具体阶段如下图所示。
   
PGE2通过其关键受体——EP4激活下游不同信号通路，调控炎症、免疫细胞的作用和血管生成，从而促进或抑制肿瘤的发展。EP4受体的结构及其信号传导机制如下图所示。
 
EP4受体的作用
EP4受体激活在不同疾病和细胞过程中的作用如下图所示
 
EP4在不同生理和病理过程中所起的作用举例如下。

促进动脉导管关闭：动脉导管是胎儿在母体内通过血液交换的一个重要通道，它在出生后应当关闭。EP4受体通过参与前列腺素E2的作用，促进该导管的关闭，确保出生后血液循环系统的正常运作。

促进骨生成：骨生成指的是新骨的形成。EP4受体在骨骼生长和修复过程中起着重要作用。它可以通过调节骨骼细胞的活性，促进骨的生成，尤其是在骨折或骨损伤时，有助于骨骼的愈合。
 
保护免受炎症性肠病的影响：炎症性肠病（IBD）是一种慢性肠道炎症性疾病。EP4受体在该疾病的防治中起到了保护作用。它通过调节免疫反应，减轻肠道的炎症反应，从而帮助减少疾病的发作或缓解症状。
 
促进朗格汉斯细胞的迁移和成熟：朗格汉斯细胞是皮肤和粘膜中重要的免疫细胞，起到抗原呈递和免疫监视的作用。EP4受体在朗格汉斯细胞的迁移和成熟过程中发挥作用，使这些细胞能够更好地在皮肤和其他免疫器官中发挥免疫防御功能。
 
介导胶原诱导的关节炎（CIA）中的关节的炎症反应：胶原诱导的关节炎（CIA）是一种常用的实验性自身免疫性关节炎模型，通常用于研究类风湿性关节炎等疾病。EP4受体在此模型中介导关节的炎症反应，通过影响免疫细胞和炎症介质的活动，导致关节的炎症、肿胀和疼痛。
 
总之，EP4受体在多个生理和病理过程中发挥的多重功能，表明EP4受体在免疫反应、炎症调节和组织修复等方面具有重要的生物学意义。

相关药物研发
下表为目前EP4的选择性和非选择性激动剂，拮抗剂，以及它们的亲和力、剂量和生物学效应。
 


格宁生物相关实验
    参考文献

1. Konya V, Marsche G, Schuligoi R, Heinemann A. E-type prostanoid receptor 4 (EP4) in disease and therapy. Pharmacol Ther. 2013 Jun;138(3):485-502. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.03.006. Epub 2013 Mar 21. PMID: 23523686; PMCID: PMC3661976.
2. Nojima S, Fujita Y, Kimura KT, Nomura N, Suno R, Morimoto K, Yamamoto M, Noda T, Iwata S, Shigematsu H, Kobayashi T. Cryo-EM Structure of the Prostaglandin E Receptor EP4 Coupled to G Protein. Structure. 2021 Mar 4;29(3):252-260.e6. doi: 10.1016/j.str.2020.11.007. Epub 2020 Dec 1. PMID: 33264604.
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