成纤维细胞生长因子FGF19的信号通路及在代谢调控和癌症治疗中的作用_abio生物试剂品牌网
胆汁酸过度积累会刺激肝和胆管细胞的生长、引发炎症、纤维化、肝硬化，甚至发展成肝癌。肝细胞癌（HCC）是全球第四大癌症死亡原因，HCC晚期长期生存率低，五年生存率不到20%。肝癌可由遗传、表观遗传突变、环境因素等多种原因引起，晚期患者死亡率高，早期肝癌诊断标志物发现与预后极其重要。
FGF19即成纤维细胞生长因子19（Fibroblast Growth Factor 19，FGF19），属于内分泌成纤维细胞生长因子（eFGF）家族成员，主要在人体内主要人皮肤的表皮细胞、皮下组织和内脏器官的平滑肌细胞上合成和分泌。FGF19基因位于染色体11q13上，基因座11q13是人类癌症中最常扩增和最重要的染色体区域之一，其扩增水平也能够用于预测抗FGF19药物的疗效。
FGF19亚家族蛋白与肝素结合力极低，因此可以进入全身循环以内分泌的方式发挥作用，调节胆汁酸、葡萄糖、脂质和能量代谢，从而维持新陈代谢正常波动。FGF19 的高表达与肝癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌和胆管癌等多种肿瘤的发生与发展密切相关。
图1 FGF19与癌症症状的关联
FGF19-FGFR4通路
Human FGF19是一种进食后期状态的肠激素，由胆汁酸核受体诱导。FGF19可以选择性地与FGFR4结合形成二聚体和自磷酸化，激酶结构域被激活，从而触发细胞内信号传递途径，激活多种生物学反应，如维持人体胆汁酸稳态等。FGF-19与eFGF家族其他成员的C末端不同，使得它可以与成纤维细胞生长因子受体的跨膜共受体（KL）结合。KLB（β-Klotho）可以作为FGF19的辅助受体，增强FGF19与FGFR4的结合，参与FGF19信号通路的激活，进而影响细胞周期进程和细胞增殖。
图2 FGF19-FGFR4通路激活机制
FGFR4是FGF19唯一显示有特异性的受体。FGF19与FGFR4结合也会激活多种细胞内通路，如 Ras-Raf-ERK1/2 MAPK 和 PI3K-Akt ；其结合还可以抑制细胞凋亡和NF-κＢ信号，调控相关增殖基因。
图3 FGF19 与 FGFR4 的结合机制导致 FRS2 以及生长因子受体结合蛋白 2 （GRB2） 的募集，最终导致 Ras-Raf-ERK1/2 MAPK 和 PI3K-Akt 通路激活。
FGF19是HCC的首要驱动基因
HCC患者中FGF19基因出现扩增，导致FGF19-FGFR4信号通路被异常激活。FGF19通过负反馈调节控制胆汁酸（BA）合成，通过调节胆汁酸水平，脂肪含量，FGF19-FGFR4结合后在β-klotho（KLB）的辅助下，激活下游信号通路，促进肝癌细胞的增殖，促进上皮间质转化，并抑制肝癌细胞凋亡，有效治疗如硬化性胆管炎（PSC）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等胆汁淤积性疾病。全球肝细胞癌患者中约有30%存在FGF19/FGFR4过表达，FGF19–FGFR4通路药物显示巨大的治疗潜力。
阻断 FGF19/FGFR4 信号传导的药物在动物模型中显示出预防 FGF19 反应性肝细胞癌 (HCC) 发展的巨大功效。有研究发现FGF19在HCC临床样本中的含量与肿瘤进程、大小和不良预后成正相关，具有局灶性、高水平的扩增频率。
图4 靶向 FGF19–FGFR4 通路治疗肝癌
针对FGF19-FGFR4信号通路，已有多项FGFR4抑制剂进入临床Ⅰ/Ⅱ期研究，如BPI-43487、BLU9931、BLU554、H3B-6527及FGF401。这些抑制剂在临床前期和临床试验中显示出对肝癌发展的抑制作用。H3B-6527在小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤效果，并能够有效延长小鼠的生存时间。BLU554在临床试验中显示出对FGF19阳性的晚期肝细胞癌患者有响应。BPI-43487作为一种强效、高选择性的FGFR4共价非可逆抑制剂，可以用于治疗FGF19扩增的肝细胞癌和胆管细胞癌等实体瘤。
除抑制剂，FGF19类似物也可以用于治疗。Aldafemin（M70或NGM282）是一种工程化FGF19类似物，通过作用于FGFR1c-KLB和FGFR4-KLB，受体复合体发挥作用。FGFR1c-KLB受体的激活可以减少肝脏脂肪沉积并改善患者的胰岛素敏感性，而FGFR4-KLB受体的激活则有效抑制CYP7A1的表达，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
FGF19是一种关键的调节因子，通过其与FGFR4的结合，在胆汁酸和能量代谢中发挥重要作用，其异常表达与多种癌症的发生发展紧密相关。FGF19-FGFR4信号通路的靶向抑制剂和类似物Aldafermin展现出治疗潜力，为肝癌等肿瘤提供新的治疗方向。
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参考文献
[1]Kim, YC., Seok, S., Zhang, Y. et al. Intestinal FGF15/19 physiologically repress hepatic lipogenesis in the late fed-state by activating SHP and DNMT3A. Nat Commun 11, 5969 (2020).
[2]Gadaleta R M , Moschetta A .DARK AND BRIGHT SIDE OF TARGETING THE FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR 4 IN THE LIVER[J].Journal of Hepatology, 2021.
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