神经系统疾病是全球面临的重大健康问题，2021年全球有超过30亿人患有或受到神经系统疾病的影响，神经系统疾病现在是全球健康不良和残疾的主要原因。全球神经退行性疾病治疗市场预计将从2021年的146.6亿美元增长到2029年的227.9亿美元，预计2022年至2029年的复合年增长率为5.67%。

神经纤维丝轻链可作为多种神经系统疾病的生物标志物，在神经科学研究和临床诊断中具有重要价值。

神经纤维丝轻链（Neurofilament light chain，NFL或NEFL）是一种神经元神经纤维丝蛋白（Neurofilaments，NF）的重要组成亚基。也是分子量最小、含量最为丰富的神经丝亚单位，负责维持神经系统功能。

神经纤维丝由四个不同的亚基组成，包括：神经纤维丝轻链（NFL）、神经纤维丝中链（NFM）、神经纤维丝重链（NFH）三种亚基和α-丝联蛋白或外周蛋白。这四种亚型共同组装成10mM NF，各组分浓度与神经元类型、轴突中的位置和发育阶段有关。

图1 NF的组成与结构

NFL的生物学功能
NF的主干由NFL与α-丝联蛋白或外周蛋白组成，NFL作为主要的细胞骨架蛋白，发挥着维持轴突形态稳定和保证神经元信号传导的功能：维持轴突形态的稳定，帮助维持轴突的结构完整性；保证神经元信号传导，确保电信号在轴突中有效传递；参与轴突直径的调节。NFL在翻译后局部易发生磷酸化或糖基化修饰，修饰程度与位点也影响NF的功能结构或聚集。

在正常生理条件下，NFL释放量极少，在脑脊液中为<1800pg/ml，由于血脑屏障，血液中NFL一般<10pg/ml。但在轴突损伤或神经退行性疾病中NFL会被释放，脑脊液和血液中的NFL水平显著升高，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化症（MS）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）等，且血液和脑脊液中NFL的水平与各类神经系统疾病的轴突损伤程度成正比。血液和脑脊液NFL之间存在非常强的相关性，R值通常在0.7-8之间。但目前对于神经丝的释放、分布、代谢动力学的机制还了解的并不完整。

图2 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）患者血清NFL（sNFL）的变化

NFL的临床意义
脑脊液或血液中NfL水平的监测可用于预测各种急慢性神经系统疾病的进展以及疗效评估：在临床上作中枢神经系统轴突损害的标志物，与多种神经系统退行性疾病密切相关；并且在疾病发生发展中，NFL也可以作为一种潜在的辅助鉴别诊断和评估预后的生物标志物。

NFL也可以与GFAP联合用于痴呆发生风险和预后的预测。哈佛大学Kenneth团队基于心血管健康研究（CHS）队列的数据发现：将NFL和GFAP联合使用的话，与血液NfL和GFAP浓度均处于最低三分位数的受试者相比，均处于最高三分位数的受试者患痴呆的风险增加106%（HR=2.06），因痴呆特异性死亡的风险竟然增加822%（HR=9.22）。对于NfL和GFAP这两种标志物而言，二者的水平较高都与痴呆及痴呆相关死亡的风险增加独立相关，而且二者都升高的话，风险增加的更多。

图3 NFL和GFAP联合分组中，痴呆发生率和痴呆特异性死亡率的风险比

传统上通过通过酶联免疫吸附测定（ELISA）或电化学发光法（ECL）测定超低水平的生物标志物NFL，以监测疾病的病程。但现在也有通过单分子测定（SiMoA）这类皮克级别灵敏度的方法来检测血液中NFL：此类技术与其他免疫测定类似，基于涂有高亲和力捕获抗体的荧光磁珠，特异性结合NFL&捕获抗体，磁珠装载至毫米级芯片上的微米级微井中，理论上每个孔只能容纳单个磁珠，通过捕获总荧光强度来确定其浓度。

随着新型免疫检测技术的发展，可以在极低浓度下定量监测NFL，这使得NFL成为评估神经系统疾病活跃度、追踪治疗效果和预测疾病成为的重要工具。

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参考文献
[1] Thebault, S.; Booth, R.A.; Freedman, M.S. Blood Neurofilament Light ChAIn: The Neurologist’s Troponin? Biomedicines 2020, 8, 523.
[2] Hansson, Oskar, et al. "Blood-based NfL: a biomarker for differential diagnosis of parkinsonian disorder." Neurology 88.10 (2017): 930-937.

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