不同类型小分子抑制剂和人源化单抗在肿瘤干细胞与免疫研究中的应用_abio生物试剂品牌网
肿瘤干细胞（Cancer Stem Cell，CSC）是干细胞研究在肿瘤领域的一个体现，也是近年来研究的热点。这类细胞具有自我更新、高分化潜能、高致瘤性和高耐药性等特征，在肿瘤的发生、发展、转移和复发中扮演着关键角色。肿瘤免疫研究则是致力于通过机体自身免疫组织来清除恶性肿瘤。这个领域中被经常讨论的热点主要是免疫检查点抑制剂、固有免疫激活剂和人源化单抗等。AbMole为您讲述在上面两个研究方向中关注度最高的一些小分子抑制剂和人源化单抗。AbMole提供高品质抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、化合物库。
一、肿瘤干细胞研究相关靶点及抑制剂
肿瘤干细胞的形成、分化和增殖与多条信号通路高度相关，其中最具代表性的包括CD44、Notch、Wnt、Hedgehog、Hippo等通路，这些通路构成的复杂网络，并在转录前、转录后、表观遗传、肿瘤微环境等多个角度调控基因表达，赋予肿瘤干细胞的增殖、转移和耐药能力。AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
图1 肿瘤干细胞的标志物以及在肿瘤复发、耐药等方面的功能[1]
1.CD44
CD44是一种跨膜糖蛋白，广泛表达于多种细胞表面，包括肿瘤干细胞，CD44在肿瘤干细胞中起到关键的作用，参与肿瘤的发生、进展和转移，被认为是CSC的标志物。以CD44为靶点的抗肿瘤抑制剂主要是人源化单抗，如Bivatuzumab。
2.Notch信号通路 Notch信号通路在肿瘤干细胞的维持和分化中起着重要作用。通过抑制Notch信号通路，可以影响肿瘤干细胞的自我更新和分化能力，从而达到抑制肿瘤的目的。目前，已有多种Notch信号通路抑制剂被开发，包括γ-分泌酶（Notch通路的核心蛋白之一）抑制剂和Notch配体或受体抑制剂等。PF-03084014、BMS-906024、MK-0752、DAPT等可在细胞和动物水平上有效抑制γ-分泌酶的活性，进而阻断Notch通路。
3.Wnt信号通路 Wnt信号通路是另一个在肿瘤干细胞中起关键作用的通路。通过抑制Wnt信号通路，可以抑制肿瘤干细胞的增殖和分化，从而达到抑制肿瘤的目的。目前，已有多种Wnt信号通路抑制剂被开发，包括PORN抑制剂、β-catenin抑制剂等。具有代表性的PORN抑制剂包括：LGK974、ETC-159。MSAB、SKL2001、ICG-001、FH535等则是抑制Wnt与β-catenin互作的高效抑制剂。
4.Hedgehog信号通路 Hedgehog信号通路在多种肿瘤中被异常激活，并与肿瘤干细胞的维持和增殖密切相关。通过抑制Hedgehog信号通路，可以抑制肿瘤干细胞的增殖和分化。Hedgehog信号通路包括配体（如Shh）、SMO、PKA、Gli1/2/3等蛋白。目前，已开发多种Hedgehog信号通路抑制剂，GANT 61是靶向Hedgehog通路中Gli1 和 Gli2 的抑制剂，可抑制胶质母细胞瘤的增殖；Glasdegib (PF-04449913)、Cyclopamine、Vismodegib (GDC-0449)则是针对SMO蛋白的抑制剂；Robotnikinin是一种Shh蛋白的抑制剂。
5.Hippo信号通路 Hippo信号通路与肿瘤干细胞之间存在密切的关系，主要体现在Hippo信号通路对肿瘤干细胞自我更新、分化、增殖等生物学特性的调控上。YAP/TAZ是Hippo信号通路的主要效应分子，YAP/TAZ在Hippo通路未激活时进入细胞核，与TEAD家族转录因子结合，促进细胞增殖相关基因的表达；而当通路被激活时，YAP/TAZ被磷酸化并滞留在细胞质中，从而抑制细胞增殖。TED-347、Verteporfin、ML-7、AICAR等抑制剂具有较强的YAP抑制活性。 二、肿瘤免疫研究 肿瘤免疫研究是近些年的热点，它致力于通过机体自身免疫组织来清除恶性肿瘤。目前以PD-1/PD-L1、CTLA-4为代表的T细胞免疫检查点、固有免疫、巨噬细胞募集和重极化、肿瘤相关抗原呈递等靶点被广泛关注，相关抑制剂或激动剂及人源化单抗在该领域中有着重要的应用。
图2 CTLA-4、PD-1/PD-L1免疫检查点示意图[2]
1.PD-1/PD-L1抑制剂 正常生理状态下，PD-L1与PD-1的结合能够传递抑制性信号，降低淋巴结内CD8+ T细胞的活化，从而防止免疫反应的过度扩大，保护机体免受自身免疫性疾病的侵害。然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞会高表达PD-L1，利用其与PD-1的结合来逃避免疫系统的监视和攻击，实现免疫逃逸。 PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断两种蛋白质间的相互作用，干扰PD-1/PD-L1信号通路，进而激发T细胞的活性，促进毒性T淋巴细胞的活化以增强机体对抗肿瘤的免疫反应能力。目前，PD-1/PD-L1相关抑制剂主要包括BMS-1、BMS-1166、BMS-200、BMS-202等，上述这些分子的联苯结构能够和PD-L1侧链上的一些由疏水氨基酸构成的口袋结合，并以这种形式占据PD-L1上的PD-1结合位点来诱导PD-L1的二聚化，从而有效阻断PD-1和PD-L1蛋白之间的相互作用。 人源化单抗在PD-1/PD-L1和其他肿瘤相关免疫检查点研究中有着重要的应用，目前针对PD-1的单抗主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Toripalimab和Camrelizumab，上述单抗都是 IgG4类抗体。而针对PD-L的单抗主要为IgG1型，主要包括有Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab等。此外，考虑到部分实验用到的模型为普通小鼠，因此也有一些鼠源抗体例如Anti-Mouse PD1 mAb供大家选择，以保证对靶点的高亲和性和活性。
2.CTLA-4 CTLA-4与CD80/CD86结合可抑制T细胞活化，而调节性T（Treg）细胞可通过CTLA-4下调CD80/CD86的表达水平，进而抑制CD28共刺激信号通路。因此CTLA-4可以抑制T细胞的活化和刺激。目前针对CTLA-4靶点主要是人源化单抗为主，例如Ipilimumab
3.STING激动剂 STING与肿瘤的免疫之间存在着密切的关系，STING的激活可以触发一系列信号转导过程，包括TBK1的磷酸化、IRF3的募集和二聚化、I型干扰素的表达等，从而启动天然免疫，进而连接适应性免疫应答。diABZI、2',3'-cGAMP、MSA-2、SR-717等作为STING的激动剂，可以激活I型干扰素的释放、DC细胞成熟、CD8+T细胞的活化，最终实现肿瘤微环境从冷肿瘤向热肿瘤的转化。
4.肿瘤相关巨噬细胞 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肿瘤之间的关系是当前生物医学研究的热点领域。巨噬细胞作为免疫系统中重要的细胞成分，在先天免疫中发挥着重要的功能，但M2型TAMs是形成肿瘤免疫抑制微环境的重要因素，与肿瘤免疫逃逸高度相关。CCL2是首个被发现的单核细胞趋化因子，肿瘤细胞过表达的CCL2与CCR2结合后可促使单核细胞募集到肿瘤部位，在肿瘤部位这些单核细胞进一步分化成TAMs诱导免疫抑制并促进肿瘤生长。Pirfenidone、Bindarit是高效的CCL2抑制剂，可以抑制多种肿瘤细胞的生长；INCB3344、RS 504393等则通过抑制CCR2来发挥功能，抑制巨噬细胞在肿瘤部位的富集。
CSF-1/CSF-1R信号通路可促进单核细胞，巨噬细胞等髓系细胞的生长、增殖与分化，肿瘤细胞过表达的CSF-1与CSF-1R结合可促进人单核细胞分化为巨噬细胞，使TME中的TAMs浸润增加，促进TAMs向M2型分化激活。Pexidartinib、PLX5622因其高效的CSF-1R抑制活性，在TAM的清除、抑制TAM增殖和活化等方面有着重要应用。
近年来，随着对肿瘤生物学特性的深入认识，特别是肿瘤干细胞的发现以及免疫治疗的突破性进展，肿瘤领域迎来了前所未有的变革。在这一背景下，抑制剂和人源化单抗在肿瘤干细胞与免疫研究中的应用日益受到关注，并展现出巨大的潜力。AbMole多年来持续关注小分子抑制剂和人源化单抗的研发与生产，可提供涵盖多种靶点在内的各类高活性抑制剂和人源化单抗，AbMole为您推荐：
*本文所述产品仅供科学研究。
参考文献
[1] LOH J J, MA S. Hallmarks of cancer stemness [J]. Cell stem cell, 2024, 31(5): 617-39.
[2] WANG D R, WU X L, SUN Y L. Therapeutic targets and biomarkers of tumor immunotherapy: response versus non-response [J]. Signal transduction and targeted therapy, 2022, 7(1): 331.
图1 肿瘤干细胞的标志物以及在肿瘤复发、耐药等方面的功能[1]
1.CD44
CD44是一种跨膜糖蛋白，广泛表达于多种细胞表面，包括肿瘤干细胞，CD44在肿瘤干细胞中起到关键的作用，参与肿瘤的发生、进展和转移，被认为是CSC的标志物。以CD44为靶点的抗肿瘤抑制剂主要是人源化单抗，如Bivatuzumab。
2.Notch信号通路 Notch信号通路在肿瘤干细胞的维持和分化中起着重要作用。通过抑制Notch信号通路，可以影响肿瘤干细胞的自我更新和分化能力，从而达到抑制肿瘤的目的。目前，已有多种Notch信号通路抑制剂被开发，包括γ-分泌酶（Notch通路的核心蛋白之一）抑制剂和Notch配体或受体抑制剂等。PF-03084014、BMS-906024、MK-0752、DAPT等可在细胞和动物水平上有效抑制γ-分泌酶的活性，进而阻断Notch通路。
3.Wnt信号通路 Wnt信号通路是另一个在肿瘤干细胞中起关键作用的通路。通过抑制Wnt信号通路，可以抑制肿瘤干细胞的增殖和分化，从而达到抑制肿瘤的目的。目前，已有多种Wnt信号通路抑制剂被开发，包括PORN抑制剂、β-catenin抑制剂等。具有代表性的PORN抑制剂包括：LGK974、ETC-159。MSAB、SKL2001、ICG-001、FH535等则是抑制Wnt与β-catenin互作的高效抑制剂。
4.Hedgehog信号通路 Hedgehog信号通路在多种肿瘤中被异常激活，并与肿瘤干细胞的维持和增殖密切相关。通过抑制Hedgehog信号通路，可以抑制肿瘤干细胞的增殖和分化。Hedgehog信号通路包括配体（如Shh）、SMO、PKA、Gli1/2/3等蛋白。目前，已开发多种Hedgehog信号通路抑制剂，GANT 61是靶向Hedgehog通路中Gli1 和 Gli2 的抑制剂，可抑制胶质母细胞瘤的增殖；Glasdegib (PF-04449913)、Cyclopamine、Vismodegib (GDC-0449)则是针对SMO蛋白的抑制剂；Robotnikinin是一种Shh蛋白的抑制剂。
5.Hippo信号通路 Hippo信号通路与肿瘤干细胞之间存在密切的关系，主要体现在Hippo信号通路对肿瘤干细胞自我更新、分化、增殖等生物学特性的调控上。YAP/TAZ是Hippo信号通路的主要效应分子，YAP/TAZ在Hippo通路未激活时进入细胞核，与TEAD家族转录因子结合，促进细胞增殖相关基因的表达；而当通路被激活时，YAP/TAZ被磷酸化并滞留在细胞质中，从而抑制细胞增殖。TED-347、Verteporfin、ML-7、AICAR等抑制剂具有较强的YAP抑制活性。 二、肿瘤免疫研究 肿瘤免疫研究是近些年的热点，它致力于通过机体自身免疫组织来清除恶性肿瘤。目前以PD-1/PD-L1、CTLA-4为代表的T细胞免疫检查点、固有免疫、巨噬细胞募集和重极化、肿瘤相关抗原呈递等靶点被广泛关注，相关抑制剂或激动剂及人源化单抗在该领域中有着重要的应用。
图2 CTLA-4、PD-1/PD-L1免疫检查点示意图[2]
1.PD-1/PD-L1抑制剂 正常生理状态下，PD-L1与PD-1的结合能够传递抑制性信号，降低淋巴结内CD8+ T细胞的活化，从而防止免疫反应的过度扩大，保护机体免受自身免疫性疾病的侵害。然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞会高表达PD-L1，利用其与PD-1的结合来逃避免疫系统的监视和攻击，实现免疫逃逸。 PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断两种蛋白质间的相互作用，干扰PD-1/PD-L1信号通路，进而激发T细胞的活性，促进毒性T淋巴细胞的活化以增强机体对抗肿瘤的免疫反应能力。目前，PD-1/PD-L1相关抑制剂主要包括BMS-1、BMS-1166、BMS-200、BMS-202等，上述这些分子的联苯结构能够和PD-L1侧链上的一些由疏水氨基酸构成的口袋结合，并以这种形式占据PD-L1上的PD-1结合位点来诱导PD-L1的二聚化，从而有效阻断PD-1和PD-L1蛋白之间的相互作用。 人源化单抗在PD-1/PD-L1和其他肿瘤相关免疫检查点研究中有着重要的应用，目前针对PD-1的单抗主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Toripalimab和Camrelizumab，上述单抗都是 IgG4类抗体。而针对PD-L的单抗主要为IgG1型，主要包括有Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab等。此外，考虑到部分实验用到的模型为普通小鼠，因此也有一些鼠源抗体例如Anti-Mouse PD1 mAb供大家选择，以保证对靶点的高亲和性和活性。
2.CTLA-4 CTLA-4与CD80/CD86结合可抑制T细胞活化，而调节性T（Treg）细胞可通过CTLA-4下调CD80/CD86的表达水平，进而抑制CD28共刺激信号通路。因此CTLA-4可以抑制T细胞的活化和刺激。目前针对CTLA-4靶点主要是人源化单抗为主，例如Ipilimumab
3.STING激动剂 STING与肿瘤的免疫之间存在着密切的关系，STING的激活可以触发一系列信号转导过程，包括TBK1的磷酸化、IRF3的募集和二聚化、I型干扰素的表达等，从而启动天然免疫，进而连接适应性免疫应答。diABZI、2',3'-cGAMP、MSA-2、SR-717等作为STING的激动剂，可以激活I型干扰素的释放、DC细胞成熟、CD8+T细胞的活化，最终实现肿瘤微环境从冷肿瘤向热肿瘤的转化。
4.肿瘤相关巨噬细胞 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肿瘤之间的关系是当前生物医学研究的热点领域。巨噬细胞作为免疫系统中重要的细胞成分，在先天免疫中发挥着重要的功能，但M2型TAMs是形成肿瘤免疫抑制微环境的重要因素，与肿瘤免疫逃逸高度相关。CCL2是首个被发现的单核细胞趋化因子，肿瘤细胞过表达的CCL2与CCR2结合后可促使单核细胞募集到肿瘤部位，在肿瘤部位这些单核细胞进一步分化成TAMs诱导免疫抑制并促进肿瘤生长。Pirfenidone、Bindarit是高效的CCL2抑制剂，可以抑制多种肿瘤细胞的生长；INCB3344、RS 504393等则通过抑制CCR2来发挥功能，抑制巨噬细胞在肿瘤部位的富集。
CSF-1/CSF-1R信号通路可促进单核细胞，巨噬细胞等髓系细胞的生长、增殖与分化，肿瘤细胞过表达的CSF-1与CSF-1R结合可促进人单核细胞分化为巨噬细胞，使TME中的TAMs浸润增加，促进TAMs向M2型分化激活。Pexidartinib、PLX5622因其高效的CSF-1R抑制活性，在TAM的清除、抑制TAM增殖和活化等方面有着重要应用。
近年来，随着对肿瘤生物学特性的深入认识，特别是肿瘤干细胞的发现以及免疫治疗的突破性进展，肿瘤领域迎来了前所未有的变革。在这一背景下，抑制剂和人源化单抗在肿瘤干细胞与免疫研究中的应用日益受到关注，并展现出巨大的潜力。AbMole多年来持续关注小分子抑制剂和人源化单抗的研发与生产，可提供涵盖多种靶点在内的各类高活性抑制剂和人源化单抗，AbMole为您推荐：
| 名称 | 目录号 | 靶点 |
| DAPT | M1746 | Notch信号通路 |
| Limantrafin | M10373 | |
| LY-411575 | M2130 | |
| MK-0752 | M2120 | |
| Nirogacestat | M9041 | |
| PF-03084014 | M9041 | |
| RO4929097 | M2015 | |
| Semagacestat | M2277 | |
| Cardamonin | M5301 | Wnt信号通路 |
| CHIR-99021 | M1692 | |
| FH535 | M3635 | |
| ICG-001 | M2008 | |
| iCRT 14 | M6813 | |
| IWP-2 | M2237 | |
| IWR-1 | M2782 | |
| KYA1797K | M8690 | |
| LGK974 | M2812 | |
| MSAB | M8637 | |
| Salinomycin | M3878 | |
| SKL2001 | M9478 | |
| TWS119 | M2304 | |
| Wnt-C59 | M3131 | |
| Cyclopamine | M1975 | Hedgehog信号通路 |
| GANT 61 | M2448 | |
| Glasdegib | M9205 | |
| LDE225 | M2338 | |
| SAG | M4865 | |
| Vismodegib | M1713 | |
| K-975 | M21088 | Hippo信号通路 |
| ML-7 | M7577 | |
| TED-347 | M14937 | |
| Thiostrepton | M3066 | |
| Verteporfin | M2167 | |
| Atezolizumab | M6101 | T细胞免疫检查点 |
| Durvalumab | M9416 | |
| BMS-1 | M8959 | |
| IPIlimumab | M6104 | |
| Pembrolizumab | M6102 | |
| Nivolumab | M6100 | |
| Recombinant Anti-Mouse PD1 mAb | M54565 | |
| BMS202 | M5144 | |
| Avelumab | M3813 | |
| Tremelimumab | M25253 | |
| AUNP-12 | M11421 | |
| BMS-1166 | M10290 | |
| Bindarit | M2098 | 肿瘤相关巨噬细胞 |
| INCB3344 | M13926 | |
| Pexidartinib | M4867 | |
| Pirfenidone | M2328 | |
| PLX5622 | M9512 | |
| RRx-001 | M10583 | |
| RS 504393 | M7224 | |
| Sotuletinib | M5316 | |
| SR-717 | M9923 | 固有免疫 |
| Resiquimod | M7189 | |
| Resatorvid | M4838 | |
| Imiquimod | M2227 | |
| Monalizumab | M21501 | |
| ADU-S100 | M10766 | |
| 2',3'-cGAMP | M21614 | |
| MSA-2 | M10459 | |
| Ellagic acid | M2252 | 其他 |
| Galunisertib | M1980 | |
| LY2109761 | M2081 | |
| SB-431542 | M1794 | |
| SHP099 | M6314 | |
| Rituximab | M6219 | CD20 |
| Ofatumumab | M1527 | |
| Obinutuzumab | M1615 | |
| Daratumumab | M1616 | CD38 |
| Isatuximab | M24694 |
参考文献
[1] LOH J J, MA S. Hallmarks of cancer stemness [J]. Cell stem cell, 2024, 31(5): 617-39.
[2] WANG D R, WU X L, SUN Y L. Therapeutic targets and biomarkers of tumor immunotherapy: response versus non-response [J]. Signal transduction and targeted therapy, 2022, 7(1): 331.
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