一、弥漫性硬皮病——复杂难治的自身免疫病 
弥漫性硬皮病是一种严重的自身免疫性疾病，其特征为皮肤和内脏器官的进行性纤维化。患者不仅皮肤变硬、增厚，还常累及肺、心脏、肾脏等重要脏器，导致器官功能受损甚至衰竭，严重影响生活质量与预期寿命。目前，针对弥漫性硬皮病的治疗手段有限，传统治疗主要包括免疫抑制剂、糖皮质激素等，虽能在一定程度上缓解症状，但难以阻止疾病进展，且长期使用可能带来诸多不良反应，如感染风险增加、骨质疏松等。因此，寻找更有效的治疗方法成为医学领域的迫切需求。
二、CAR - T细胞治疗的原理与优势
1. CAR - T细胞的构建与作用机制：CAR - T细胞即嵌合抗原受体T细胞，是通过基因工程技术，将能特异性识别肿瘤相关抗原的单链抗体可变区与T细胞的激活和信号传导结构域相连，构建成嵌合抗原受体（CAR），并导入患者自身T细胞内，使其成为能特异性识别并杀伤肿瘤细胞的免疫细胞。在弥漫性硬皮病治疗中，研究人员尝试将CAR - T细胞靶向硬皮病相关的自身抗原。一旦CAR - T细胞进入体内，其表面的CAR可特异性识别表达该自身抗原的免疫细胞（如异常活化的B细胞、T细胞等），随后CAR - T细胞被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶等物质，直接杀伤这些异常免疫细胞，同时分泌细胞因子，调节免疫系统，纠正免疫失衡状态。
2. 相较于传统治疗的优势：与传统治疗相比，CAR - T细胞治疗具有高度特异性，能精准靶向与疾病相关的免疫细胞，减少对正常细胞的损伤，降低不良反应。此外，CAR - T细胞具有自我增殖能力，输入体内后可在一段时间内持续发挥作用，理论上能更持久地控制疾病进展。而且，随着基因编辑技术的发展，CAR - T细胞的设计和改造更加灵活，可根据不同患者的疾病特点进行个性化定制，有望提高治疗效果。
三、CAR - T细胞治疗弥漫性硬皮病的研究进展
1. 临床前研究成果：在临床前研究中，动物模型实验为CAR - T细胞治疗弥漫性硬皮病提供了初步证据。研究人员构建了模拟弥漫性硬皮病病理特征的动物模型，然后给予靶向硬皮病相关自身抗原的CAR - T细胞治疗。结果显示，接受治疗的动物皮肤纤维化程度明显减轻，脏器功能得到改善。通过组织学分析发现，皮肤和脏器内的胶原沉积减少，炎症细胞浸润减轻。同时，对动物免疫系统的检测表明，CAR - T细胞成功调节了免疫细胞的比例和功能，纠正了免疫失衡。这些结果为CAR - T细胞治疗弥漫性硬皮病的临床研究奠定了基础。
2. 临床试验探索：目前，已有少量临床试验开始探索CAR - T细胞治疗弥漫性硬皮病的安全性和有效性。这些试验主要针对常规治疗无效的弥漫性硬皮病患者。初步结果显示，部分患者在接受CAR - T细胞治疗后，皮肤硬度有所降低，关节活动度改善，生活质量得到一定提升。在安全性方面，尽管观察到一些不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等，但通过及时的对症治疗，多数患者能够耐受。然而，由于临床试验样本量较小，观察时间有限，仍需大规模、多中心的临床试验进一步验证CAR - T细胞治疗弥漫性硬皮病的长期疗效和安全性，明确最佳的治疗方案，包括CAR - T细胞的设计、治疗剂量、给药途径和治疗时机等关键问题。
四、 临床前与临床研究进展：
案例1：系统性硬化症中CD19-CAR-T的初步探索一项针对系统性硬化症（Systemic Sclerosis，SSc，与硬皮病病理机制相似）的I期临床试验中，研究者对6名难治性SSc患者进行了自体CD19-CAR-T细胞输注（NCT03774654）。结果显示：
l  疗效：3名患者皮肤硬度评分（Modified Rodnan Skin Score，mRSS）显著降低，肺部纤维化影像学表现改善，抗拓扑异构酶抗体滴度下降。
l  安全性：2名患者出现短暂性细胞因子释放综合征（CRS），经托珠单抗治疗后缓解；无神经毒性发生。
l  机制验证：患者外周血B细胞被持续清除，同时伴随Treg细胞比例升高。该案例表明，CD19-CAR-T在系统性硬化症中可安全实现B细胞耗竭，并带来临床获益，为硬皮病治疗提供了潜在路径。
案例2：动物模型中的纤维化改善在一项硬皮病小鼠模型研究中，研究者通过CD19-CAR-T细胞治疗观察到：
l  病理变化：治疗4周后，小鼠皮肤及肺组织胶原沉积显著减少，纤维化评分较对照组降低50%。
l  免疫调控：pz及淋巴结中B细胞几乎完全清除，同时Treg细胞数量增加，促纤维化细胞因子（如TGF-β）水平下降。
l  长期效果：部分小鼠在治疗结束后12周仍维持低纤维化状态，提示免疫重塑的持久性。该案例验证了CD19-CAR-T通过靶向B细胞逆转纤维化的可行性，并提示其潜在长期疗效。
案例3：其他自身免疫疾病中的类比应用CD19-CAR-T在系统性红斑狼疮（SLE）中的应用为硬皮病提供了间接证据。例如，一项针对SLE患者的临床试验（NCT01865617）中：
l  疗效：10名难治性SLE患者接受CD19-CAR-T治疗后，9名患者达到部分缓解，抗dsDNA抗体转阴，B细胞持续清除。
l  副作用管理：通过剂量递增策略及预防性托珠单抗使用，CRS及神经毒性发生率可控。尽管硬皮病与SLE在病理机制上存在差异，但B细胞作为共同靶点，其成功案例为CAR-T在硬皮病中的应用提供了信心。
五、 面临的挑战与限制
1. 抗原选择难题：确定合适的硬皮病相关自身抗原是CAR - T细胞治疗的关键。弥漫性硬皮病的发病机制复杂，涉及多种自身抗原，且不同患者的自身抗原表达存在差异。目前，尚未找到一种特异性高、普遍适用于所有患者的理想抗原。若抗原选择不当，可能导致CAR - T细胞无法有效识别和清除致病免疫细胞，影响治疗效果，或引发自身免疫反应，加重病情。
2. 不良反应管理：CAR - T细胞治疗可能引发一系列不良反应，其中CRS和神经毒性较为常见且严重。CRS是由于CAR - T细胞激活后大量释放细胞因子，导致全身炎症反应，表现为高热、低血压、呼吸衰竭等症状。神经毒性则可引起头痛、谵妄、癫痫发作等神经系统症状。虽然已有一些针对这些不良反应的治疗措施，但如何在治疗前准确预测、治疗中有效预防和及时处理这些不良反应，仍是临床面临的挑战。
3. 长期疗效与安全性担忧：尽管短期观察显示CAR - T细胞治疗弥漫性硬皮病有一定效果且安全性可接受，但长期疗效和安全性仍不明确。CAR - T细胞在体内的长期存活、增殖和功能维持情况未知，可能随着时间推移出现CAR - T细胞耗竭，导致治疗效果减弱。此外，长期使用CAR - T细胞是否会引发新的免疫问题，如免疫逃逸、自身免疫性疾病加重等，也需要长期随访和深入研究。
 
六 、未来展望 
CAR - T细胞治疗弥漫性硬皮病作为一种新兴的治疗策略，为这一难治性疾病的治疗带来了新的希望。尽管目前面临诸多挑战，但随着对弥漫性硬皮病发病机制的深入理解、CAR - T细胞技术的不断优化以及临床研究的逐步推进，有望克服这些困难。未来，通过精准选择抗原、优化CAR - T细胞设计、完善不良反应管理措施以及开展大规模长期随访研究，CAR - T细胞治疗可能成为弥漫性硬皮病治疗的重要手段，为患者带来更好的治疗前景，改善患者的生活质量和预后。
 
埃泽思生物公司
埃泽思生物（ Applied Cell）总部位于上海，专注于细胞治疗、再生医学等相关领域上游产品的研发与生产，公司产品在细胞与基因治疗、细胞样本存储，药物发现，科学研究等领域有广泛应用。