骨质疏松和甲状旁腺功能减退关键靶点PTH1R的结构功能及相关实验介绍_abio生物试剂品牌网
甲状旁腺激素1型受体（parathyroid hormone 1 receptor，PTH1R）是甲状旁腺激素受体（PTHRs）成员之一，属于B类G蛋白偶联受体家族（GPCRs）。在人体内，PTH1R是分布最广、功能最为多样的受体，广泛存在于骨骼、肾脏、大脑、等多种组织中。PTH1R参与胚胎发育、机体代谢、钙磷稳态、肿瘤发生等多种生理过程。作为钙稳态的中心，PTH1R是骨质疏松症和甲状旁腺功能减退症的重要治疗靶点。
PTH1R结构与功能
PTH1R在钙稳态调节、骨骼发育和体内平衡的调节中起关键作用。甲状旁腺激素PTH和相关肽PTHrP是该受体的两种内源性配体。
PTH是调节血钙稳态的关键因子，是维持机体离子平衡及骨骼健康的核心分子。PTHrP是自分泌、旁分泌或内分泌因子，能够刺激癌细胞增殖、抑制凋亡，并促进与肿瘤相关的骨溶解。
两种内源性配体与PTH1R结合，能够激活多条下游信号通路，如Gαs/cAMP/PKA、Gαq/PLC/PKC、Gα12/13/RhoA/PLD及ERK-1/2/MAPK等通路，如下图所示。
PTH1R介导的cAMP/PKA信号转导途径与骨组织中的合成代谢和肾脏钙磷代谢密切相关，而PLC/PKC途径则主要作用于肾脏，并受到cAMP/PKA负调节。PTH激活PTH1R遵循非经典GPCR途径，募集的β-arrestin能够激活细胞外ERK1/2、延长PTH1R处的cAMP信号转导，如下图所示。因此，PTH能够诱导cAMP持续激活，而PTHrP只诱导cAMP短暂激活，这为PTH1R配体肽开发提供了选择模式。
PTH1R相关药物研发
PTH1R广泛分布于体内，参与多种生理和病理过程。PTH和PTHrP的类似物已被开发用于治疗骨质疏松、甲状旁腺功能减退症等疾病。此外，肿瘤产生的PTHrP是引发癌症相关的高钙血症和恶病质的关键因素，它与体重减轻症状密切相关，并且常常是癌症患者的实际死亡原因。因此，调节PTH-PTHrP信号通路对于许多疾病的治疗至关重要。
特立帕肽（teriparatide）：
特立帕肽是人工合成的PTH活性片段，通过促进骨形成和减少骨吸收来增加骨密度，降低骨折风险，是一种用于治疗骨质疏松症的药物。
阿巴洛肽（abaloparatide）：
阿巴洛肽是PTHrP的合成肽类似物，能够增强Gs/cAMP信号和β-arrestin 募集，主要用于治疗骨折风险较高的绝经后妇女的骨质疏松症，通过模仿 PTHrP 的活性，可刺激骨骼形成、增加骨矿物质密度并降低脊柱和其他部位骨折的风险。
PCO371：
PCO371是一种新型口服活性小分子，可作为PTHR1的完全激动剂，能够为包括甲状旁腺功能减退症在内的PTH相关疾病提供一种新的治疗选择。
Eneboparatide：
Eneboparatide通过高亲和力结合PTHR1的特定构象，控制甲状旁腺功能减退的症状，同时保持肾功能和骨骼健康，但目前仍处于临床开发阶段。
格宁生物相关实验
PTH1R：β-Arrestin / Gs cAMP 检测
参考文献
PTH1R结构与功能
PTH1R在钙稳态调节、骨骼发育和体内平衡的调节中起关键作用。甲状旁腺激素PTH和相关肽PTHrP是该受体的两种内源性配体。
PTH是调节血钙稳态的关键因子，是维持机体离子平衡及骨骼健康的核心分子。PTHrP是自分泌、旁分泌或内分泌因子，能够刺激癌细胞增殖、抑制凋亡，并促进与肿瘤相关的骨溶解。
两种内源性配体与PTH1R结合，能够激活多条下游信号通路，如Gαs/cAMP/PKA、Gαq/PLC/PKC、Gα12/13/RhoA/PLD及ERK-1/2/MAPK等通路，如下图所示。
PTH1R介导的cAMP/PKA信号转导途径与骨组织中的合成代谢和肾脏钙磷代谢密切相关，而PLC/PKC途径则主要作用于肾脏，并受到cAMP/PKA负调节。PTH激活PTH1R遵循非经典GPCR途径，募集的β-arrestin能够激活细胞外ERK1/2、延长PTH1R处的cAMP信号转导，如下图所示。因此，PTH能够诱导cAMP持续激活，而PTHrP只诱导cAMP短暂激活，这为PTH1R配体肽开发提供了选择模式。
PTH1R相关药物研发
PTH1R广泛分布于体内，参与多种生理和病理过程。PTH和PTHrP的类似物已被开发用于治疗骨质疏松、甲状旁腺功能减退症等疾病。此外，肿瘤产生的PTHrP是引发癌症相关的高钙血症和恶病质的关键因素，它与体重减轻症状密切相关，并且常常是癌症患者的实际死亡原因。因此，调节PTH-PTHrP信号通路对于许多疾病的治疗至关重要。
特立帕肽（teriparatide）：
特立帕肽是人工合成的PTH活性片段，通过促进骨形成和减少骨吸收来增加骨密度，降低骨折风险，是一种用于治疗骨质疏松症的药物。
阿巴洛肽（abaloparatide）：
阿巴洛肽是PTHrP的合成肽类似物，能够增强Gs/cAMP信号和β-arrestin 募集，主要用于治疗骨折风险较高的绝经后妇女的骨质疏松症，通过模仿 PTHrP 的活性，可刺激骨骼形成、增加骨矿物质密度并降低脊柱和其他部位骨折的风险。
PCO371：
PCO371是一种新型口服活性小分子，可作为PTHR1的完全激动剂，能够为包括甲状旁腺功能减退症在内的PTH相关疾病提供一种新的治疗选择。
Eneboparatide：
Eneboparatide通过高亲和力结合PTHR1的特定构象，控制甲状旁腺功能减退的症状，同时保持肾功能和骨骼健康，但目前仍处于临床开发阶段。
格宁生物相关实验
PTH1R：β-Arrestin / Gs cAMP 检测
参考文献
- YAN Peng,SONG Jianling,FANG Xiangdong. Recent Developments in Parathyroid Hormone Type 1 Receptor and Kidney Disease[J]. Chinese General Practice, 2023, 26(11): 1398-1403. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0523.
- Zhao, Lh., Yuan, Qn., DAI, At. et al. Molecular recognition of two endogenous hormones by the human parathyroid hormone receptor-1. Acta Pharmacol Sin 44, 1227–1237 (2023). https://doi.org/10.1038/s41401-022-01032-z
- Fu X, Zhou B, Yan Q, Tao C, Qin L, Wu X, Lin S, Chen S, Lai Y, Zou X, Shao Z, Wang M, Chen D, Jin W, Song Y, Cao H, Zhang G, Xiao G. Kindlin-2 regulates skeletal homeostasis by modulating PTH1R in mice. Signal Transduct Target Ther. 2020 Dec 26;5(1):297. doi: 10.1038/s41392-020-00328-y. PMID: 33361757; PMCID: PMC7762753.
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- Gardella TJ, Vilardaga JP. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCIII. The parathyroid hormone receptors--family B G protein-coupled receptors. Pharmacol Rev. 2015;67(2):310-37. doi: 10.1124/pr.114.009464. PMID: 25713287; PMCID: PMC4394688.
- Martin TJ. PTH1R Actions on Bone Using the cAMP/Protein Kinase A Pathway. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jan 19;12:833221. doi: 10.3389/fendo.2021.833221. PMID: 35126319; PMCID: PMC8807523.
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