发表期刊：Journal of Clinical Investigation
影响因子：13.3
发表年份：2023
作者单位：英国牛津大学肿瘤学系
DOI:10.1172/JCI168277

研究背景 免疫抑制性肿瘤微环境（TME）阻碍了CD8+ T细胞的浸润，是导致结直肠癌（CRC）患者预后较差的重要因素之一。传统的化放疗在结直肠癌中的效果有限，大量患者无法实现完全病理缓解。因此，研究如何提高放疗效果成为当务之急。本研究通过整合筛选，发现补体受体C5aR1是一个可药物靶点，并探索其在改善放疗效果中的作用机制 。
  免疫抑制微环境会导致肿瘤 T 细胞浸润不良，并与结直肠癌患者总生存率降低有关。如何改善这些肿瘤的治疗反应仍是一个挑战。研究者采用综合筛选方法来识别癌症特异性弱点，发现补体受体C5aR1是一个可药物治疗的靶点，抑制该靶点可改善放疗效果，即使在显示免疫抑制特征和CD8+ T细胞浸润较差的肿瘤中也是如此。虽然 C5aR1 因其在免疫区的作用而闻名，但研究者发现 C5aR1 也在恶性上皮细胞上大量表达，这突显了潜在的肿瘤细胞特异性功能。C5aR1 靶向导致肿瘤而非正常组织中 NF-κB 依赖性凋亡增加，这表明在恶性细胞中，C5aR1 主要调节细胞命运。总之，这些数据揭示了补体基因表达的增加是辐照肿瘤应激反应的一部分，靶向 C5aR1 可以改善放疗，即使是对具有免疫抑制特征的肿瘤也是如此。
研究方法

• 数据挖掘与基因筛选：利用CanSAR和DepMap数据库，从补体通路中筛选与放疗反应相关的靶基因，筛选出C5aR1等候选基因。
• 体内外实验验证：在小鼠模型中，利用RNA测序分析放疗后差异表达的基因及通路，并使用C5aR1特异性抑制剂PMX205评估对肿瘤生长和细胞凋亡的影响。
• 临床相关性分析：结合患者组织样本中的基因表达数据和组织染色，验证C5aR1在不同肿瘤亚型中的表达特征及其与预后之间的关联 。

研究成果 1.C5aR1的表达与肿瘤预后密切相关 在CRC患者中，高表达C5aR1与较差的无病生存期显著相关。放疗诱导肿瘤中C5aR1表达升高，表明其可能作为肿瘤细胞对放疗的应激响应机制之一 。
2. PMX205增强放疗敏感性 体内实验表明，PMX205通过抑制C5aR1活性显著提高了放疗诱导的肿瘤细胞凋亡，而对正常组织影响较小，显示出治疗的选择性。
3. C5aR1的细胞内机制 通过调控NF-κB信号通路，C5aR1促进了肿瘤细胞的存活。PMX205通过抑制NF-κB相关的抗凋亡基因（如BCL2家族基因），增强了放疗效果 。
4. 免疫微环境作用的独立性 尽管PMX205未显著增加肿瘤中CD8+ T细胞的浸润，但仍能改善肿瘤的放疗反应，说明其主要作用机制为直接影响肿瘤细胞命运 。
临床意义与展望 本研究明确了C5aR1作为放疗敏感性调控的潜在靶点，并证明其抑制剂PMX205具有显著的抗肿瘤作用且毒性低。这为治疗免疫“冷”肿瘤（CD8+ T细胞低浸润）提供了新的思路，也为开发针对难治性肿瘤的精准放疗策略奠定了基础。未来需进一步探索C5aR1在其他癌症类型中的作用，并推进PMX205的临床试验验证其疗效与安全性 。
设备应用 在存活率研究中，使用JuLI™ Stage活细胞成像分析系统在第 0 天和第 3 天对样本进行拍摄后，使用JuLI STAT分析软件计算存活率。