连接失眠与精神疾病的潜在靶点OX1R介绍及相关药物研发_abio生物试剂品牌网
OX1R（下丘脑神经肽食欲素受体1，别名HCRTR1）是一种G蛋白偶联受体（GPCR），主要在下丘脑区域表达。其通过与内源性配体食欲素A（Orexin-A）结合，激活Gq蛋白介导的细胞内信号级联，核心功能包括调控能量代谢平衡、应激反应及睡眠-觉醒周期。OX1R的功能异常与失眠、嗜睡症和肥胖相关，也因其在奖赏通路中的关键作用，已成为物质滥用障碍、暴食症及焦虑症等精神疾病的重要药物靶点。
OX1R信号通路
OX1R的内源性配体是由下丘脑外侧区神经元特异性分泌的神经肽——食欲素（Orexins，又称hypocretins），包括Orexin-A（hypocretin-1）和Orexin-B（hypocretin-2），具体结合情况如下图所示：
OX1R通过与内源性配体Orexin-A结合而被激活，主要介导细胞内钙离子浓度升高，进而调控睡眠-觉醒周期、摄食行为及应激反应等多种生理功能。其信号转导通路如下图所示：
OX1R主要功能作用
OX1R受体在被其内源性配体食欲素A (Orexin-A)激活后，主要通过偶联Gq蛋白介导下游信号转导，进而在调节奖赏和应激等关键生理过程中发挥核心作用。
OX1R在情绪调控、奖赏通路及警觉性维持的关键脑区（如腹侧被盖区、中缝核、蓝斑核和中央杏仁核）呈现高表达。基于此，OX1R拮抗剂已在临床前研究中证实对暴食行为、药物成瘾及焦虑相关障碍具有明确治疗潜力。
Orexin-A和Orexin-B的拮抗作用可延长非快速眼动（NREM）和快速眼动（REM）睡眠时间，减轻焦虑及惊恐样行为，并抑制成瘾药物的强化效应与奖赏特性。基于此，OX1R和OX2R拮抗剂成为治疗失眠、焦虑障碍及药物成瘾等精神疾病的重要候选药物，其中部分药物已用于临床治疗失眠。
OX1R相关药物研发
Suvorexant（苏沃雷生）:
Suvorexant（苏沃雷生）是一种食欲素双受体拮抗剂，其通过竞争性阻断下丘脑神经肽食欲素A/B与OX1R和OX2R受体的结合，抑制促觉醒神经通路的信号传导，从而延长总睡眠时间并缩短睡眠潜伏期。该作用机制与传统的苯二氮䓬类药物不同，主要调控觉醒维持系统而非单纯增强抑制性神经递质。
Lemborexant:
Lemborexant是由日本卫材公司研发的一款用于治疗失眠症的双受体食欲素拮抗剂。该药物通过竞争性结合食欲素受体OX1R和OX2R，阻断内源性食欲素（orexin）介导的促觉醒信号传导，从而调节睡眠-觉醒节律。但是Lemborexant对OX2R具有更强的抑制作用，其抑制OX2R介导的信号通路可有效调控快速眼动睡眠（REM）与非快速眼动睡眠（NREM）的驱动机制，临床表现为显著缩短睡眠潜伏期并改善睡眠维持。
Nivasorexant（ACT-539313）：
Nivasorexant（ACT-539313）是一种强效选择性OX1R拮抗剂。临床前研究表明，该药物通过阻断食欲素驱动的强迫性暴食症行为通路，在动物模型中显著减少暴食行为。
Tebideutorexant（JNJ-61393215）：
Tebideortorexant（JNJ-61393215）是一种强效选择性OX1R拮抗剂，其对OX1R的选择性显著高于OX2R。该药物可用于失眠症的临床研究。
格宁生物相关实验
参考文献
OX1R信号通路
OX1R的内源性配体是由下丘脑外侧区神经元特异性分泌的神经肽——食欲素（Orexins，又称hypocretins），包括Orexin-A（hypocretin-1）和Orexin-B（hypocretin-2），具体结合情况如下图所示：
OX1R通过与内源性配体Orexin-A结合而被激活，主要介导细胞内钙离子浓度升高，进而调控睡眠-觉醒周期、摄食行为及应激反应等多种生理功能。其信号转导通路如下图所示：
OX1R主要功能作用
OX1R受体在被其内源性配体食欲素A (Orexin-A)激活后，主要通过偶联Gq蛋白介导下游信号转导，进而在调节奖赏和应激等关键生理过程中发挥核心作用。
OX1R在情绪调控、奖赏通路及警觉性维持的关键脑区（如腹侧被盖区、中缝核、蓝斑核和中央杏仁核）呈现高表达。基于此，OX1R拮抗剂已在临床前研究中证实对暴食行为、药物成瘾及焦虑相关障碍具有明确治疗潜力。
Orexin-A和Orexin-B的拮抗作用可延长非快速眼动（NREM）和快速眼动（REM）睡眠时间，减轻焦虑及惊恐样行为，并抑制成瘾药物的强化效应与奖赏特性。基于此，OX1R和OX2R拮抗剂成为治疗失眠、焦虑障碍及药物成瘾等精神疾病的重要候选药物，其中部分药物已用于临床治疗失眠。
OX1R相关药物研发
Suvorexant（苏沃雷生）:
Suvorexant（苏沃雷生）是一种食欲素双受体拮抗剂，其通过竞争性阻断下丘脑神经肽食欲素A/B与OX1R和OX2R受体的结合，抑制促觉醒神经通路的信号传导，从而延长总睡眠时间并缩短睡眠潜伏期。该作用机制与传统的苯二氮䓬类药物不同，主要调控觉醒维持系统而非单纯增强抑制性神经递质。
Lemborexant:
Lemborexant是由日本卫材公司研发的一款用于治疗失眠症的双受体食欲素拮抗剂。该药物通过竞争性结合食欲素受体OX1R和OX2R，阻断内源性食欲素（orexin）介导的促觉醒信号传导，从而调节睡眠-觉醒节律。但是Lemborexant对OX2R具有更强的抑制作用，其抑制OX2R介导的信号通路可有效调控快速眼动睡眠（REM）与非快速眼动睡眠（NREM）的驱动机制，临床表现为显著缩短睡眠潜伏期并改善睡眠维持。
Nivasorexant（ACT-539313）：
Nivasorexant（ACT-539313）是一种强效选择性OX1R拮抗剂。临床前研究表明，该药物通过阻断食欲素驱动的强迫性暴食症行为通路，在动物模型中显著减少暴食行为。
Tebideutorexant（JNJ-61393215）：
Tebideortorexant（JNJ-61393215）是一种强效选择性OX1R拮抗剂，其对OX1R的选择性显著高于OX2R。该药物可用于失眠症的临床研究。
格宁生物相关实验
参考文献
- Chatterjee O, Gopalakrishnan L, Pullimamidi D, Raj C, Yelamanchi S, Gangadharappa BS, NAIr B, Mahadevan A, Raju R, Keshava Prasad TS. A molecular network map of orexin-orexin receptor signaling system. J Cell Commun Signal. 2023 Mar;17(1):217-227. doi: 10.1007/s12079-022-00700-3. Epub 2022 Dec 8. PMID: 36480100; PMCID: PMC10030760.
- Han Y, Yuan K, Zheng Y, Lu L. Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders. Neurosci Bull. 2020 Apr;36(4):432-448. doi: 10.1007/s12264-019-00447-9. Epub 2019 Nov 28. PMID: 31782044; PMCID: PMC7142186.
- Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell. 1998 Feb 20;92(4):573-85. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80949-6. PMID: 9491897.
- Chen XY, Chen L, Du YF. Orexin-A increases the firing activity of hippocampal CA1 neurons through orexin-1 receptors. J Neurosci Res. 2017 Jul;95(7):1415-1426. doi: 10.1002/jnr.23975. Epub 2016 Oct 31. PMID: 27796054.
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