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快感体验能力的降低，被称为快感缺失，是抑郁的一个核心特征。快感缺失影响行为，减少寻求奖赏的驱动力，并导致奖赏学习和评价的缺陷。这可以通过慢性压力在啮齿动物中建模：一些动物显示出对长期压力的韧性，而易感小鼠则社交退缩并变得快感缺失，获得高价值奖赏的动机减少。

解释韧性和易感个体行为差异的神经机制仍不清楚，确定它们可能为如何治疗抑郁提供关键见解。在负责产生情绪和动机行为的大脑网络中，相互连接的杏仁核和腹侧海马是两个关键节点。BLA可以通过奖赏来指导决策。vCA1已被证明可以编码预测奖赏的刺激，并推动与奖赏相关的行为。然而，这些vCA1和BLA的奖赏相关功能如何受到情绪状态变化的影响仍不清楚。同样不清楚的是在没有任务刺激的情况下，BLA或vCA1中的自发活动模式在易感或韧性小鼠中有何不同，以及针对这一回路的靶向干预是否可能减少对压力的易感性。

作者记录了基底外侧杏仁核（BLA）和腹侧CA1（vCA1）中的神经活动模式，识别了易感性和韧性的神经特征。当小鼠积极寻求奖赏时，韧性小鼠的BLA活动显示出对奖赏选择的强大区分能力。相比之下，易感小鼠表现出类似反刍的特征。在易感小鼠中操纵vCA1输入到BLA的神经动态，可以挽救功能障碍的神经动态，放大与韧性相关的动态，并逆转快感缺失行为。这项工作揭示了群体水平的神经动力学，解释了个体对创伤压力反应的差异，并表明调节vCA1-BLA输入可以通过调节这些动态来增强韧性。

1. 压力后的行为分类
为了寻找对创伤性社交压力的不同情绪和行为反应的神经相关性，作者使用NeuroPIxels探针对对照组小鼠和遭受慢性社交失败压力（CSDS；图1a-e）的小鼠的BLA和vCA1进行了电生理学记录。在蔗糖偏好测试（SPT）中，CSDS产生了不同程度的蔗糖偏好和社会交往的小鼠（图1f）。这些行为特征可以将小鼠分为压力韧性或易感性小鼠（图1g）。易感性小鼠在SPT期间显示出较低的舔速率，反映了快感缺失（图1h-i）。 图1. 慢性束缚压力后具有抗压性和易感性的小鼠表现出不同的行为特征
2. 韧性中的奖赏区分
由于作者观察到韧性小鼠与易感小鼠相比展现出强烈的蔗糖寻求行为，作者寻找了在记录的BLA和vCA1神经元群体中奖赏和奖赏寻求行为如何被表示的具体特征。结果发现，在BLA中，在奖赏递送前（递送前）和奖赏消费期（递送后），相比控制组或易感小鼠，韧性小鼠有最大的奖赏选择性神经元比例（图2b-c）。在vCA1中，作者发现压力暴露增加了所有先前受过压力的小鼠（即韧性和易感组）中奖赏选择性神经元的比例。

作者接下来在群体水平上调查了奖赏选择编码在不同组之间的差异。在韧性小鼠中，即将选择的蔗糖或水可以从BLA的神经活动中更好地解码，也比控制组或易感小鼠中的神经元更好（图2e-f）。

在奖赏消费后（递送后），所有小鼠的奖赏选择都可以从BLA活动中更好地解码，但在韧性小鼠中解码仍然最强。这些结果表明，韧性小鼠的BLA中，以及在较小程度上的vCA1中的神经元，在奖赏消费之前和期间都显示出对奖赏选择区分的增强。 图2. 压力耐受小鼠奖赏选择的增强表征
3.易感性中的意向状态
接下来，作者通过分析导致易感小鼠较少选择蔗糖奖赏的奖赏选择序列，并将其与控制组和韧性小鼠的序列进行比较，来检查易感小鼠中快感缺失行为的性质。作者发现控制组和韧性小鼠都比易感小鼠更频繁地从水转换到蔗糖，并重复选择蔗糖（图3a-b）。相比之下，易感小鼠更频繁地从蔗糖转换到水奖赏，并做出更多的连续选择水的行为。单神经元分析揭示，只有在易感小鼠的BLA中存在基于切换奖赏或保持与前一个试验相同的意向而不同调节的神经元（图3c-d）。

接下来，作者识别了独特地表征小鼠意向保持或切换的试验的隐藏状态，作者称之为意向选择状态（图3k-l）。作者发现，与对照组相比，易感小鼠的BLA在4秒的递送前期间有显著更高比例的这些意向选择状态（图3l）。总的来说，作者的结果表明，易感小鼠的BLA神经元评估与其过去选择相关的未来决策，这可能导致行为策略，从而减少蔗糖奖赏的数量。 图3. BLA的意图特异性状态是一种独特的易感性特征
4. vCA1-BLA活动与快感缺失
在确立了BLA表现出与压力易感性相关的不同活动模式之后，作者检验了是否能够在易感小鼠中挽救对压力的神经生理反应，以及挽救神经表型是否能够逆转这些动物的不适应行为。作者选择的策略是操纵vCA1到BLA的输入。

为了测试vCA1-BLA输入的操纵是否会调节BLA中易感性的标志或影响快感缺失行为，作者通过化学遗传学增加vCA1-BLA投射神经元的兴奋性（图4c-d）。在蔗糖偏好任务中，这种操纵增强了vCA1-BLA在递送前期间蔗糖与水选择的相关性（图4e）。此外，作者发现激活vCA1-BLA通路增加了在BLA和vCA1中解码奖赏选择后的能力（图4f-g）。

接下来，作者检验这种vCA1-BLA通路的操纵是否会减少在易感小鼠的BLA中观察到的独特意向特定状态的发生。激活vCA1-BLA通路逆转了BLA中压力易感性的群体水平标志，即逆转了易感性表型，使其更类似于自然韧性表型；最后，作者发现vCA1-BLA的激活挽救了快感缺失的行为指标。

总之，这些结果表明，激活vCA1-BLA通路挽救了易感小鼠BLA中的异常群体动态和相关的快感缺失行为标志（图4m）。 图4. 通过环路特异性操作挽救功能失调的vCA1-BLA活性和快感缺乏的特征
5.CSDS后的自发活动
最后，作者检验了在没有明显的刺激或任务要求的情况下，是否能够在易感或韧性小鼠的BLA中检测到不同的群体活动模式。

作者发现在BLA（而不是vCA1）中，易感小鼠显示出更多的独特神经状态（图5a-c）。这表明BLA中的群体隐藏状态的结构可能反映了与快感缺失相关的行为。最后，作者发现，在BLA中使用这些神经特征的解码器在无刺激的任务前期更好地预测动物是否暴露于压力，而不是仅使用与快感缺失和焦虑相关的行为测量的解码器（图5g）。这表明，在没有刺激或任务要求的情况下，BLA中的神经活动特征可能是识别慢性压力历史的强大生物标志物，比经典的社交回避和与快感缺失相关的行为等行为指标更为强大。 图5. CSDS小鼠在无任务状态下的不同神经特征
结论
虽然多巴胺能系统的功能障碍与抑郁症和慢性压力的动机变化有关，但这项工作为vCA1-BLA回路在调节压力诱导的行为表型中的作用提供了重要证据。通过证明促进vCA1与BLA之间的通信可以使与易感性相关的神经动态正常化，并促进与韧性相关的神经动态在BLA中的表现，作者的发现揭示了这一回路的功能障碍可能导致压力诱导的不良适应状态。此外，这些结果强调了vCA1-BLA回路作为情绪障碍治疗中神经调节的一个有希望的靶点，并为更有效地解决压力诱导的病理状态开辟了新的途径。

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