《Science Advances》最新研究破解帕金森病神经突退化谜题：德国埃尔朗根大学团队利用患者干细胞模型首次证实，SNCA基因重复通过劫持波形蛋白（vimentin）网络导致神经突损伤，更发现两种小分子药物可逆转病变。这一发现为帕金森病早期干预提供了全新靶点。
 

研究思路：
研究团队从核心问题出发——SNCA基因重复如何损伤神经突？ 通过三管齐下的策略破解谜题：首先利用CRISPR-Cas9技术在患者诱导多能干细胞（iPSC）中构建等基因对照组（SNCA^Iso） 消除遗传背景干扰；接着通过多组学分析（转录组+蛋白组+表观基因组）锁定关键靶点；最终采用药理学干预验证治疗潜力，形成完整证据链

研究方法和结果：
1. 基因编辑精准调控α-突触核蛋白
揭示α-突触核蛋白（aSyn）在神经前体细胞中的异常累积。团队通过CRISPR技术成功将SNCA重复患者的基因表达恢复至正常水平，发现SNCA^Dupl组神经前体细胞的aSyn蛋白升高，奠定致病基础。

图1 SNCA^Dupl hiPSCs和NPCs中的aSyn水平

2. 时空失衡的α-突触核蛋白动态
追踪aSyn在神经元分化中的动态变化。时序监测显示：分化早期aSyn异常升高，而分化后期虽总量下降，聚集态aSyn却增加，且异常富集于神经突内，揭示时空失衡特征。
 

图2 中脑神经元分化过程中的动态α-突触核蛋白表达

3. 神经突三维结构坍塌
展现神经突结构的全面崩溃。三维成像发现SNCA^Dupl组神经突密度下降、直径缩减，关键骨架蛋白bTubIII表达降低。而基因校正后这些参数完全恢复正常，证明损伤的SNCA剂量依赖性。

图3 神经突与β微管蛋白III（bTubIII）水平的分析

4. 多组学锁定元凶波形蛋白
通过多组学锁定核心靶点。RNA-seq与蛋白质组学联合分析显示：VIM基因（编码波形蛋白）表达上调，神经元分化调控因子PAX6显著下调，且mRNA与蛋白变化高度相关，指明病理枢纽。
 

图4 转录组学与蛋白质组学分析

5. 染色质开放度揭示调控漏洞
提供表观遗传调控证据。ATAC-seq分析发现VIM基因区染色质开放性增加，而PAX6启动子可及性降低，阐释基因表达紊乱的深层机制。
 

图5 基于ATAC-seq技术的染色质可及性与转录因子结合位点富集分析

6. PAX6失活阻断神经分化程序
证实分化程序持续受阻。质谱定量显示SNCA^Dupl组PAX6蛋白降低，该关键转录因子的失活导致神经分化程序全面失调。
 

图6 PAX6表达

7. 跨模型验证波形蛋白崩解
揭示波形蛋白网络的跨模型崩解。在患者干细胞、人脑组织及动物模型中均观察到：波形蛋白出现异常截断，神经突分布减少，且散发性帕金森患者脑组织重现相同病变，验证临床相关性。
 

图7 波形蛋白的表达、截短变异、亚细胞定位与组织结构
8. 小分子药物成功修复神经突
实现小分子药物逆转损伤。使用冈田酸和睡茄素A干预波形蛋白后，截断型蛋白减少，神经突直径恢复至正常水平。突破性发现是：睡茄素A仅需2μM即可修复神经突体积，为治疗提供实用方案。
 
图8 微管相关蛋白vimentin干扰对vimentin、βTubIII及神经突形态的影响
研究结论：
本研究首次绘制出SNCA重复→aSyn失衡→波形蛋白网络解体→神经突损伤的完整致病轴心。更重要意义在于：靶向波形蛋白可绕过α-syn毒性直接修复神经突结构，为帕金森病早期干预开辟新路径。相较于传统聚焦神经元死亡的策略，该发现将治疗窗口期大幅提前至神经突病变阶段，具有重大临床转化价值。

参考文献：
Schneider Y, Koller A, Schweigert A, et al. Vimentin network dysregulation mediates neurite deficits in SNCA duplication Parkinson's patient-derived midbrAIn neurons. Sci Adv. 2025;11(23):eadq2742. doi:10.1126/sciadv.adq2742 IF: 11.7 Q1

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