BNP的研究历史
脑利钠肽（brAIn natriuretic peptide，BNP）作为利钠肽家族的重要成员，其发现与研究历程颇具特色。利钠肽家族是一个由多种肽类物质组成的生物活性分子群体，包括心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、脑利钠肽（BNP）、C型利钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP）、D型利钠肽（D-type natriuretic peptide，DNP）以及尿利钠肽（uro natriuretic peptide，UNP）等。在这些成员中，ANP和BNP具有特殊的地位，它们都源自心脏组织，属于典型的心脏激素。虽然这些肽类物质都具有相似的环状结构特征，但由于其氨基端和羧基端结构存在差异，使得它们展现出各自独特的生理功能特性。

BNP最初于1988年在猪脑组织中被发现，随后研究人员在人类心脏中也成功分离纯化出这种物质，并意外发现心脏中的分泌量远超脑组织。近年来，随着医学研究的深入，BNP在临床领域的应用取得了显著进展，特别是在心血管疾病的诊断、治疗和预后评估等方面，已成为当前医学研究的热点课题。

BNP基本特性
脑钠肽是一种主要由心室肌细胞合成和分泌的心脏激素，其分泌水平会随着心室负荷过重或扩张而显著增加，因此成为反映心室功能改变的重要指标。作为人体内唯一的天然肾素-血管紧张素-醛固酮受体拮抗剂，BNP被视为心室功能障碍的特异性敏感标志物。编码人类BNP的基因NPPB位于1号染色体1p36.2区域。

当心肌细胞受到牵拉刺激时，首先会分泌pre-proBNP前体，随后形成由108个氨基酸组成的proBNP前体蛋白。proBNP在内切酶的作用下被裂解为两个部分：具有利钠、利尿和扩血管作用的32个氨基酸组成的活性环状多肽BNP，以及无生物活性的76个氨基酸组成的NT-proBNP（N末端B型利钠肽原），两者随后被释放进入血液循环。BNP主要在肺部和肾脏通过内切酶降解或大血管内受体途径被清除，而NT-proBNP则主要通过肾脏排泄。值得注意的是，BNP的半衰期较短，能够及时反映患者病情变化；相比之下，NT-proBNP更为稳定且半衰期较长。在临床实践中，同时检测血液中的BNP或NT-proBNP水平可以对心力衰竭进行快速而灵敏的诊断和评估。

BNP的生物合成
BNP的合成与分泌过程受到多种因素的精细调控。当心肌组织发生缺血、坏死或损伤，以及心室壁承受过大的张力和压力时，都会显著刺激BNP的合成和分泌活动。这种调控主要发生在基因表达水平上。由于BNP的核酸序列中含有不稳定的TATTTAT序列特征，加之其信使RNA的转换速度较快，使得BNP能够在短时间内快速合成，呈现出爆发式的分泌特点。这种特性使其能够成比例地反映心室的容量和压力负荷状况，从而成为反映心室功能紊乱程度的敏感且特异的指标。从代谢动力学角度来看，BNP的生物半衰期约为23分钟，是ANP（约3分钟）的7-8倍。而NT-proBNP的生物半衰期更长，大约为1-2小时，这也很好地解释了为什么心力衰竭患者血液中NT-proBNP的浓度会明显高于BNP。BNP在体内的清除主要通过两条途径实现：一是通过C受体介导的内吞作用将BNP摄入细胞内，再由溶酶体酶进行降解；二是通过特定的酶促反应进行降解清除。其中，中性肽链内切酶（NEP）作为一种含锌的金属肽激酶，对ANP和BNP都具有很高的亲和力，在促进BNP从循环系统中清除的过程中发挥着关键作用。

BNP的分布、清除机制及蛋白特性
在人体内的分布和清除方面，BNP表现出明显的组织特异性。BNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，其中以心脏含量最高。在心脏内部，BNP主要存在于左右心房，其中右心房含量约为左心房的3倍，而心室的BNP含量不足心房的1/20。血液循环中的BNP主要通过两种机制被清除：一是通过C型BNP受体介导的细胞摄取，随后在溶酶体内被降解；另一途径是被细胞膜表面的中性内肽酶降解。值得注意的是，脑钠肽前体末端NT-proBNP几乎不受中性内肽酶的影响，因此对于服用具有抑制中性内肽酶活性药物的患者，检测NT-proBNP比测定BNP更能客观反映心血管功能状态。从蛋白质特性来看，NT-proBNP是由位于1号染色体上的NPPB基因编码的，由心室肌细胞合成并分泌到细胞外。NPPB基因转录产生134个氨基酸的前利钠肽B原，其中氨基酸序列1-26位为信号肽；27-102位为NT-proBNP（N末端B型利钠肽原），相对分子质量约为8600Da；3-108位为proBNP（B型利钠肽原），相对分子质量约为12000Da；103-134位为BNP（脑钠肽），相对分子质量约为3200Da。

BNP的生物学功能及临床价值
在生物学功能方面，脑钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）虽然都是常用的心力衰竭诊断标志物，且均由心肌细胞合成和分泌，但两者的生理功能存在显著差异。BNP具有重要的生物学意义，它能够促进排钠和排尿，具有显著的舒张血管作用，可以对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的缩血管效应。与ANP类似，BNP是人体抵御容量负荷过重及高血压的重要内分泌系统。具体而言，BNP通过多种机制影响循环系统：首先，它能够拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用，并通过反馈调节脑部心血管中枢的活动，降低迷走神经传出冲动阈值，从而抑制心搏过速反射和血管收缩，同时增加冠状动脉和肾血流量；其次，BNP通过抑制肾小球入球小动脉球旁器的致密斑释放肾素，抑制肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，提高肾小球滤过率并促进排尿，其利钠、利尿作用还通过增加肾远曲小管对水、钠的排泄和减少集合管对水、钠的重吸收而得到增强；第三，BNP能够降低全身及肺血管阻力和血压（前负荷），减少静脉回流量（后负荷），降低心房、心室舒张末期压力，从而提高心输出量和改善舒张功能；最后，BNP参与调控心血管细胞增生和肥大的进程。研究表明，阻断ANP或BNP基因表达，或者抑制ANP、BNP与受体的结合会导致血压升高和心肌肥大，并损害肾脏对容量负荷的反应能力。此外，BNP还被认为是一种来源于心肌细胞的抗纤维化因子。