2025年5月15日圣路易斯华盛顿大学Thomas Papouin团队在Science杂志发表文章揭示去甲肾上腺素通过星形胶质细胞，而不是神经元来源，去甲肾上腺素受体信号调控突触功能。
 

1、NE可通过α1肾上腺素能受体抑制兴奋性突触传递功能
离体脑片实验发现NE可显著降低AMPAR依赖的局部兴奋性突触后电流，增加双脉冲易化指数，表明突触前递质释放减少。利用DBH-cre小鼠示踪实验发现海马脑区存在LC-NE输入纤维，光激活这些纤维后也能降低AMPAR依赖的局部兴奋性突触后电流，增加双脉冲易化指数，这种突触抑制作用可被α1肾上腺素能受体拮抗剂阻断，但α2和β类肾上腺素能受体拮抗剂并不影响上述结果，表明NE可通过α1肾上腺素能受体减少突触前递质释放抑制兴奋性突触传递功能。
 

图1、NE可通过α1肾上腺素能受体抑制兴奋性突触传递功能

2、NE通过星形胶质细胞甲肾上腺素受体信号调控突触功能
基于星形胶质细胞具有调控突触功能，表达多种去甲肾上腺素受体，并能响应NE活性变化等多种作用，研究人员推测星形胶质细胞可能参与NE调控突触功能。为验证这一可能性，研究人员利用钙离子指示剂结合双光子显微镜成像技术观察到NE以剂量依赖性方式增加海马星形胶质细胞钙离子活性，α1肾上腺素能受体（α1-ARs）拮抗剂可阻断这种增加。在抑制海马星形胶质细胞钙离子活性升高后可阻断NE引起的局部兴奋性突触后电流降低和双脉冲易化指数增加。

为进一步确定NE是直接通过神经元来源的α1-ARs还是间接通过星形胶质细胞α1-ARs发挥调控突触功能，研究人员分别构建特异性敲除神经元α1-ARs小鼠（N-Adra1aKO小鼠）和敲除星形胶质细胞α1-ARs小鼠（A-Adra1aKO小鼠）。结果发现野生型小鼠和N-Adra1aKO小鼠海马神经元在接受NE处理后均出现局部兴奋性突触后电流降低和双脉冲易化指数增加，A-Adra1aKO小鼠并不出现上述突触抑制的作用，表明NE间接通过星形胶质细胞，而不是直接通过神经元来源，α1-ARs调控突触功能。
 

图2、NE通过星形胶质细胞甲肾上腺素受体信号调控突触功能

3、NE通过ATP-腺苷-A1R信号抑制突触功能
已有研究表明NE可通过促进星形胶质细胞分泌ATP调控突触功能。在海马区域ATP很容易水解成腺苷，并作用于A1受体（A1Rs）。离体实验证实A1Rs选择性拮抗剂可阻断NE引起的突触抑制作用，抑制P2X、P2Y、A2AR和A2BR信号并不发挥类似的阻断作用。与特异性敲除突触后神经元A1Rs相比，敲除突触前神经元A1Rs后局部兴奋性突触后电流降低。腺苷脱氨酶（可将细胞外腺苷水解为肌苷）也可阻断NE引起的突触抑制作用。CD73（外-5′-核苷酸酶，NT5e）是一种外核苷酸酶，可催化 AMP 水解为腺苷和磷酸。敲除NT5e后显著阻断NE引起的突触抑制作用，这些结果表明NE通过ATP-腺苷-A1R信号抑制突触功能。
 

图3、NE通过ATP-腺苷-A1R信号抑制突触功能

参考文献：Katheryn B. Lefton et al. ,NorePInephrine signals through astrocytes to modulate synapses.Science388,776-783(2025).DOI:10.1126/science.adq5480

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