蛋白激酶在免疫细胞信号转导中的作用及已批准的抑制剂药物介绍_abio生物试剂品牌网
蛋白激酶是一类能够催化蛋白质磷酸化反应的酶，它们将ATP或GTP的γ-磷酸基团转移到蛋白质底物的羟基或酚羟基上，从而改变底物的活性或功能。根据底物氨基酸残基的偏好性，蛋白激酶可分为丝氨酸/苏氨酸激酶、酪氨酸激酶和双重特异性激酶（既能磷酸化丝氨酸/苏氨酸，又能磷酸化酪氨酸）。人类基因组编码超过518种蛋白激酶，占所有基因的1.7%，是细胞信号转导和调控的核心元件。
蛋白激酶在免疫细胞信号转导中的作用
免疫细胞（如T细胞、B细胞和先天免疫细胞）表达多种细胞因子受体和免疫识别受体，这些受体通过磷酸化触发细胞激活的初始步骤。在免疫细胞信号转导中，主要的激酶包括受体酪氨酸激酶（RTKs）、受体丝氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶（如Janus激酶JAKs、SRC家族激酶、SYK和TEC家族激酶）以及下游的丝氨酸/苏氨酸激酶。这些激酶通过复杂的信号网络调节免疫细胞的激活和功能。
主要激酶类别和免疫受体信号传导
T 细胞、B 细胞和先天免疫细胞表达的关键免疫受体包括不同类别的细胞因子受体和多链免疫识别受体。仅显示下游通路的子集，参与免疫受体信号传导的主要激酶包括：受体酪氨酸激酶、受体丝氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶，如 Janus 激酶 (JAK) 和 SRC（如 LYN）、SYK 和 TEC（如 BTK）酪氨酸激酶家族，以及更大的下游丝氨酸-苏氨酸激酶组。
JAK家族激酶抑制剂
Janus激酶（JAKs）是非受体酪氨酸激酶，与细胞因子受体结合并磷酸化这些受体以及信号转导子和转录激活子（STATs），从而诱导基因表达。由于JAKs在细胞因子信号转导中的核心作用，JAK抑制剂已成为治疗多种自身免疫和过敏性疾病以及COVID-19的有效手段。例如，托法替布和鲁索替尼等JAK抑制剂已被批准用于类风湿性关节炎、银屑病和溃疡性结肠炎等疾病的治疗。
TEC家族激酶抑制剂
TEC家族激酶（如Bruton's酪氨酸激酶BTK）在抗原受体信号转导中起关键作用。BTK抑制剂如伊布替尼已被批准用于治疗多种血液系统恶性肿瘤和移植物抗宿主病（GVHD）。这些抑制剂通过抑制BTK的磷酸化活性，阻断B细胞受体（BCR）信号通路的激活，从而抑制B细胞的增殖和活化。
ABL激酶抑制剂
ABL激酶抑制剂的发展是激酶靶向疗法的早期里程碑。首个ABL激酶抑制剂伊马替尼（格列卫）于2000年代初获批用于慢性髓系白血病（CML）的治疗。伊马替尼通过与BCR-ABL融合蛋白结合并抑制其激酶活性，显著降低了CML患者骨髓中BCR-ABL细胞的比例，并延长了患者的生存期。然而，随着疾病的进展，部分患者会出现伊马替尼耐药，这促使了第二代（如尼洛替尼和达沙替尼）和第三代（如普纳替尼和博舒替尼）ABL激酶抑制剂的开发。
蛋白激酶药物的20年
癌症和免疫介导疾病的主要蛋白激酶抑制剂药物的批准时间表
时间表列出了批准年份和适应症，从环孢菌素获批用于同种异体移植（1989 年)开始，到 JAK 抑制剂（JAKinibs）获批用于免疫介导疾病至今。
已批准用于治疗炎症性疾病、恶性肿瘤和血液病的激酶抑制剂药物
AA,斑秃；AD,特应性皮炎；ALL,急性淋巴细胞白血病；AS,强直性脊柱炎；ASM,晚期系统性肥大细胞增多症；BTK,布鲁顿酪氨酸激酶；CLL,慢性淋巴细胞白血病；CML,慢性粒细胞白血病；CSF1R,集落刺激因子1 受体；ET,原发性或后原发性血小板减少症；GCT,巨细胞瘤；GIST,胃肠道间质瘤；GVHD,移植物抗宿主病；HES,嗜酸细胞增多症；ILD,间质性肺病；IPF,特发性肺纤维化；ITP,特发性血小板减少症；JAK,Janus 激酶；JIA,幼年特发性关节炎；MAPK,丝裂原活化蛋白激酶；MCL,套细胞淋巴瘤；MF,骨髓纤维化；MZL,边缘区白血病；PDGFR,血小板衍生的生长因子受体；PP,原发性红细胞增多症；PRV,真性红细胞增多症；PsA,银屑病关节炎；PT,原发性血小板增多症；PV,寻常型天疱疮；RA,类风湿性关节炎；ROCK,RHO 相关卷曲‑卷曲蛋白激酶；RSK,受体丝氨酸激酶；RTK,受体酪氨酸激酶；SLL,小淋巴细胞白血病；SYK,脾酪氨酸激酶；TGFβR,转化生长因子-β受体；UC,溃疡性结肠炎；WM,瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
结语
激酶药物的适应症已经扩展到多种疾病，包括免疫抑制、炎症、自身免疫性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病等。未来20年，肿瘤将继续主导激酶药物的发现领域，同时，肿瘤基质微环境和免疫生物学的作用将成为重点研究领域。
随着对蛋白激酶功能和调控机制的深入理解，新型激酶抑制剂的开发将继续成为主要增长领域。这包括针对特定激酶的抗体药物偶联（ADC）和双特异性抗体的开发，例如强生的MET/EGFR双抗Amivantamab。
全球制药公司约有30%的研发支出集中在激酶抑制剂的开发上，激酶疗法的市场每年约有200亿美元，预计今后将持续增加。目前全球已有208款蛋白激酶抑制剂药物获批，处于注册期即将上市的有120款，显示出这一领域的强劲增长势头。
产品信息
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