2025年3月26日复旦大学脑科学研究院许晓鸿课题组在Nature NeuroScience杂志发表论文，系统揭示了下丘脑多肽能神经元的单细胞投射特征，为下丘脑的功能研究提供结构维度上的信息。

1、下丘脑多肽能神经元单细胞投射的组学特征

研究人员利用fMOST技术对166只成年雄性小鼠下丘脑16个神经肽能群（Agrp, Avp, Crh, Orexin, Oxt, Pmch, Pomc，Vip，Adcyap1, Nts, Penk, Pdyn, Sst, Tac1, Tac2 ，Trh）7180个单个神经元进行三维重构，根据轴突投射模式定义了可分为两大型（I型约占40%,定义为非中脑投射神经元；II型约占60%,定义为中脑投射神经元）、31种投射亚类（第1-31投射类型）。

具体来说，I型神经元群包括第1-15投射类型神经元，偏好性投射到皮质、苍白球、丘脑和纹状体等非中脑区域。II型神经元群包括第16-31投射类型神经元，主要投射到中脑导水管周围灰质（PAG）、腹侧被盖区（VTA）和中脑上丘（SCm）等中脑区域，该型神经元胞体分布主要在外侧下丘脑区域（LHA）和腹内侧下丘脑核（VMH），富集表达神经肽Pdyn, Tac1, Adcyap1，Tac2。
 

图1、下丘脑多肽能神经元单细胞投射的分类、分型

2、下丘脑多肽能神经元投射的拓扑结构关系
由于第2、4、13、20、22投射类型神经元群表现出明显的形态和投射特征，因此研究人员对这些神经元群进行深度分析，揭示其投射的拓扑结构组织特征。第2类神经元群的胞体偏向于分布丘脑底核（STN）和丘脑下旁核（PSTN），并富含表达多肽Nts，向前投射至外侧苍白球（GPe），向后投射至黑质网质部（SNr），呈现内侧-外侧（M-L）轴的明显结构分布特征。

第4类神经元群富集表达Penk 和 Adycap1，其中Penk阳性第4类神经元群主要位于内侧视前区和下丘脑，投射到背侧海马CA1区，其神经元群胞体的M-L轴的结构分布与投射到CA1区轴突末端的前-后（A-P）轴分布存在显著相关性。第22类神经元群主要分布在乳头体，外侧乳头体区域的Tac2阳性第22类神经元群可投射到丘脑前核(ATN)，胞体的M-L轴分布与投射末端背-腹侧轴分布存在显著相关性，表明下丘脑不同神经肽群体的投射靶向特定的下游区域存在明显的拓扑结构关系。

图2、下丘脑多肽能神经元投射的拓扑结构关系

3、下丘脑多肽能神经元传统功能的再定义
下丘脑弓形核(ARH)脑区AgRP神经元和POMC神经元是控制食欲的两类神经元,其中AgRP神经元产生食欲,POMC神经元抑制食欲，发挥相反的作用，那么这两类神经元群的单细胞投射组学特征是否具有差异？通过分析发现POMC单个神经元偏向于投射到PAG、中脑网状核（MRN）、SCm和VTA，AgRP单个神经元主要投射到下丘脑室旁核、下丘脑室旁核前腹、正中隆起等区域。为进一步对这种差异进行可评估化，研究人员根据AgRP神经元和POMC神经元投射特征分为四个类型，其中POMC神经元投射特征主要为M型（投射到中脑）和I型（局部投射到下丘脑），AgRP神经元投射特征主要为I型。

4、基于投射定义PAG的功能分区
传统上PAG可分为腹外侧PAG（vlPAG）、外侧PAG（lPAG）、背内侧PAG（dmPAG）、背外侧PAG（dlPAG），同时接受多个下丘脑多肽能神经元输入。研究人员根据单个下丘脑神经元对于PAG投射的重叠性和相关性，重新定义了7个PAG功能子区，使神经环路研究更具特异性，有利于下丘脑环路功能解析。

图3、基于投射定义PAG的功能分区

参考文献：Jiao, Z., Gao, T., Wang, X. et al. Projectome-based characterization of hypothalamic peptidergic neurons in male mice. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01919-0

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