2025年4月19日，复旦大学脑科学转化研究院舒友生课题组在国际学术期刊《Nature Communications》上发表了题为“Deep brAIn stimulation alleviates Parkinsonian motor deficits through desynchronizing GABA release in mice”的研究论文。该研究首次揭示了GABA递质的非同步化释放（Asynchronous release, AR）模式在高频DBS治疗中的关键作用，从细胞、突触及神经环路层面系统解析了STN-DBS的神经机制，为优化帕金森病临床治疗提供了新方向。
 

研究表明，帕金森病患者的丘脑底核常出现异常同步化的神经电活动，而通过植入电极进行高频脉冲电刺激（通常高于100 Hz）可显著抑制神经网络电活动的同步性，改善运动功能障碍。舒友生团队的前期研究发现，大脑皮层中特殊的突触传递模式AR具有对动作电位发放时间精确性的调控作用，即去同步化（Desynchronize）神经元电活动（Neuron 2020，Cerebral Cortex 2021）。基于AR强度与DBS疗效均呈现类似的频率依赖特征，即都需要高频刺激。因此，该团队提出科学假设：高频STN-DBS过程中可能导致神经递质的AR，去同步化PD病理条件下STN神经元的电活动与异常同步的网络活动，从而实现临床疗效。

在多巴胺耗竭的PD小鼠模型上，利用离体脑片电生理记录技术对STN神经元进行电活动检测，发现临床常用的130 Hz高频电刺激可显著诱发神经递质γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸的强烈AR，初期短暂抑制STN神经元后，随即去同步化其电活动。相比之下，如果给予临床上无疗效且加重症状的20 Hz低频电刺激，仅检测到非常微弱的AR，且不影响STN神经元的电活动。进一步的药理学实验显示，STN-DBS的运动改善效应由GABA能抑制性突触传递所介导，表明GABA的释放在此过程中起到主导作用。

进一步结合在体电生理记录、光遗传学等技术，发现STN上游核团外侧苍白球（Globus pallidus externa, GPe）的GABA能抑制性突触输入在STN-DBS中至关重要。在STN进行的高频DBS通过诱导来源于GPe小清蛋白（PV）阳性神经元轴突上GABA的非同步化释放，去同步化STN神经元电活动，抑制局部场电位中的低频β振荡，从而缓解PD小鼠模型的运动功能障碍。但是，特异性激活非PV神经元轴突则不能起到类似的效应。结合特异性凋亡的实验进一步证明， PV神经元轴突的特异性激活是STN-DBS发挥疗效的充分和必要条件。

最后，团队通过特异性调控AR强度验证其在DBS疗效中的作用。在STN局部给予慢钙螯合剂EGTA-AM显著降低AR强度，阻断了高频STN-DBS的运动功能改善效果；而通过RNA干扰技术特异性敲降GPe中PV神经元的钙感受器蛋白Synaptotagmin-1的表达，可显著增强20 Hz低频刺激诱导的AR强度，使低频DBS也能改善运动功能。这些结果表明，AR强度是优化STN-DBS刺激模式和参数的重要生物标志物。该研究首次从突触释放模式——非同步化递质释放的新视角，阐释了高频DBS治疗帕金森病的细胞、突触和环路机制（图1），或将推动帕金森病治疗从经验性参数调整向基于AR生物标志物的精准神经调控范式的转变。

图 1：丘脑底核高频DBS治疗帕金森病的神经机制。高频电刺激导致PV神经元轴突上的GABA非同步化释放，从而去同步化STN神经元的电活动，实现对运动症状的治疗作用。

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

文献参考：Xu, Z., Duan, W., Yuan, S. et al. Deep brain stimulation alleviates Parkinsonian motor deficits through desynchronizing GABA release in mice. Nat Commun 16, 3726 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59113-6

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