帕金森病（Parkinson’s disease，PD）作为一种常见的神经退行性疾病，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。目前，丘脑底核深部脑刺激（Subthalamic nucleus deep brAIn stimulation，STN-DBS）已成为治疗 PD 的重要手段，但其治疗机制却尚未完全明确。越来越多研究表明，细胞外间隙（extracellular space，ECS）作为神经元直接生活的微环境，在 PD 的发生和发展过程中起着关键作用。ECS 的结构和功能变化，如细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的降解、炎症反应以及间质液（interstitial fluid，ISF）引流的受损，均与 PD 的病理进程密切相关。然而，STN-DBS 对 ECS 的影响，尤其是在调节 ECM 成分和促进 ISF 引流方面，仍存在诸多未知。

《Remote Regulation of Molecular Diffusion in Extracellular Space of Parkinson’s Disease Rat Model by Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation》这一研究聚焦于帕金森病大鼠模型，深入探索 STN-DBS 对细胞外间隙的调控机制，致力于为揭示 STN-DBS 治疗帕金森病的潜在机制提供关键线索，同时也为优化帕金森病的临床治疗方案、实现精准医疗筑牢理论根基。

研究人员选用雄性Sprague-Dawley 大鼠，并将其随机分为假手术组（Sham）、帕金森病组（PD）、电极植入但不刺激组（NST）和电极植入并刺激组（ST）。研究人员通过立体定位手术，向大鼠右侧黑质（SN）注射 6 - 羟基多巴胺（6-OHDA）来构建帕金森病模型，部分大鼠还需接受电极植入手术。在成功构建帕金森病大鼠模型后，利用阿扑吗啡诱导旋转测试进行验证，若大鼠旋转速度大于 7 rpm，则视为模型成功建立（图1 A）。随后展开的行为学评估结果显示，帕金森病组大鼠在开场测试中的平均运动速度明显低于假手术组，在转棒测试中的平均掉落时间也显著缩短；而电极植入未刺激组和电极植入刺激组的运动速度和平均掉落时间相比帕金森病组均有所改善，这充分表明 STN-DBS 治疗能够有效缓解帕金森病大鼠的运动功能障碍（图1 B、F）。

紧接着，研究人员开展电生理检测，记录右侧初级运动皮层（M1）的脑电图（EEG）和局部场电位（LFP），并计算平均功率谱密度和相位 - 幅度耦合（PAC）。研究发现，帕金森病组右侧 M1 区域脑电图的 β- 带活动显著增强，功率和 PAC 值增大；电极植入未刺激组和电极植入刺激组相较于帕金森病组，β -  带功率和 PAC 值有所降低，这意味着 STN-DBS 能够改善帕金森病大鼠异常的脑电图模式（图 1 C、D、G、H）。
 

图1实验设计流程，包括大鼠分组、手术操作、刺激时间安排等

接下来，研究人员运用基于示踪剂的 MRI 技术，向大鼠右侧黑质注射顺磁性探针钆二乙烯三胺五乙酸（Gd-DTPA），再通过 MRI 扫描和特定软件分析获取细胞外间隙参数。结果显示，STN-DBS 能够对帕金森病大鼠细胞外间隙的扩散和引流起到调节作用。
 

图2通过 MRI 测量细胞外间隙（ECS）参数的实验设计及结果

最后，研究人员采用酶联免疫吸附测定（ELISA）、蛋白质免疫印迹（WB）、微透析技术以及免疫荧光和免疫组化染色等方法，检测相关分子的表达情况。通过微透析收集大鼠右侧黑质的细胞外神经递质，运用液相色谱 - 质谱法测定谷氨酸水平；提取黑质组织进行蛋白质免疫印迹实验，检测 EAAT2 的表达；使用 ELISA 试剂盒检测 HA 含量；对脑切片进行免疫荧光和免疫组化染色，检测 AQP-4、GFAP 和 α - 突触核蛋白的表达。实验结果表明，STN-DBS 能够调节这些分子的表达，进而改善细胞外间隙的微环境。
 

图3微透析过程示意图，以及不同组大鼠在细胞外神经递质检测方面的结果
 

图4水通道蛋白 4（AQP - 4）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的免疫荧光染色结果和 α- 突触核蛋白的免疫组化结果

该研究通过构建帕金森病大鼠模型，运用行为学评估、电生理检测、基于 MRI 的细胞外间隙参数测量以及多种生物化学分析方法， STN-DBS 不仅能缓解帕金森病大鼠的运动功能障碍、改善异常脑电图模式，发现还能增加 TH 免疫阳性细胞数量，保护多巴胺能神经元；同时，STN-DBS 可以调节细胞外间隙参数，优化细胞外微环境，调节 HA、EAAT2、谷氨酸、AQP-4、GFAP 和 α - 突触核蛋白等分子的表达，增强间质液引流，清除有害物质。此项研究成功揭示了 STN-DBS 治疗帕金森病的机制，为临床治疗提供了坚实的理论依据。

参考文献：Du D, Fu W, Su S,et al. Remote Regulation of Molecular Diffusion in Extracellular Space of Parkinson's Disease Rat Model by Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation. Cyborg Bionic Syst. 2025 Apr 3;6:0218.

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