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光学的迅猛发展使组织透明化方法迎来了新生，尤其对于复杂组织的研究，比如大脑，肝脏等等血管丰富的区域，通过透明处理使得神经与血管分布清晰可辨，这为深入探索这些复杂器官的结构与功能关系开辟了全新的途径。

人脑被誉为“人体最精密的机器”，其高效运转依赖于血管系统持续不断地输送氧气和养分。尽管大脑重量仅占体重的2%左右，却拥有长达700公里的毛细血管网络，并消耗了全身近20%的氧气与能量。科学研究早已发现，随着年龄增长，大脑血管密度会逐渐下降，正常人群降幅可达10%至30%，而在阿尔茨海默病患者中，这一降幅更高达40%至60%。然而，一个关键问题仍未得到充分解答：大脑血管的退化究竟如何影响神经元的功能？

最近，北京脑科学与类脑研究所戈鹉平研究员团队在《自然通讯》（Nature Communications）期刊发表研究论文“Reduction of neuronal activity mediated by blood-vessel regression in the adult brAIn”，揭示了脑血管退化可导致神经元活动减弱的现象。
 
  该研究团队利用遗传学方法，用特异性荧光蛋白分别标记了脑中的神经元、胶质细胞、血管内皮细胞及血管周细胞，并结合高分辨双光子显微成像技术，对脑内微血管及进行长时程实时成像。通过这一技术对同一脑区的血管进行长达半年的持续追踪成像。
  视频1. 黄色标记的是退化的血管
  通过观察发现，成年小鼠中，每周约有0.34%的脑血管会出现自发性阻塞；若阻塞持续超过一周，随后在1-2个月内，这些微血管逐渐退化并消失。随着时间推移，这些零星的血管消失会逐步累积，推测一年降低可达20%。
  图1. 脑中发现的三种退化血管的形态，红色三角形指示的是血管周细胞
  大脑中血管与神经元之间存在着精密而复杂的相互作用，它们相对空间关系的精确评估在常规显微镜下颇具挑战。该研究巧妙地结合了PEGASOS组织透明化技术与免疫标记策略，创新性地观察到血管退化后，神经元与其周围血管的间距显著增大。这一现象被证实会影响细胞的氧代谢过程及谷氨酸的生成，同时，血管密度的下降亦与神经元活动减弱存在关联。上述变化提示，血管退化所引发的神经元功能改变，可能与高血压及阿尔茨海默病（AD）的病理生理机制存在潜在联系。
  图2. 对透明化后的组织进行分析，发现神经元与血管的距离变远
  图3. 脑血管自发性退化累积，导致神经元离血管的距离明显变长，pre-RE， post-RE,退化前后

总结
该研究借助高分辨率长时程成像技术，证实了大脑血管网络并非静止不变，而是具备持续的可塑性，其血管分布会随年龄增长发生显著变化。在成年期，血管密度的缓慢下降主要是由血管退化所驱动。通过组织透明化方法对神经元与血管进行成像建模，研究发现这种退化现象会增加神经元与毛细血管之间的平均距离，进而降低氧气扩散效率，导致神经元供氧不足。鉴于神经元对能量供应的高度依赖性，这种氧气供应的减少使其变得尤为脆弱，最终可能损害神经功能并引发认知衰退。

该研究不仅深入阐释了脑血管退化的关键过程，同时也从氧代谢的角度，为高血压及阿尔茨海默病（AD）的病理生理机制提供了新的解释视角。