2025年7月17日伦敦国王学院Oscar Marı´n团队在Cell杂志发表文章系统揭示发育期驱动PV能神经元活性依赖的成熟的分子机制。

1、PGC-1⍺通过调控神经元活性影响PV能神经元成熟特性的获得
神经元周围网络( PNNs)是一种细胞外基质，富集表达在PV能神经元。免疫荧光实验发现出生后第10天皮层PV能神经元开始表达紫藤凝集素（WFA）阳性神经元周围网络，在第12-13天其表达迅速增加，在出生后第3周维持不变。PV蛋白表达在出生后第12-13天也迅速增加，表明可通过检测PV能神经元WFA和PV蛋白表达可评估其成熟状态。出生后第10天慢性激活皮层PV能神经元可促进WFA和PV蛋白表达，慢性抑制PV能神经元降低WFA和PV蛋白表达。敲除 ErbB4引起皮层兴奋性突触数量减少后，出生后第12天PV能神经元WFA和PV蛋白表达降低。特异性敲除Vglut1和Vglut2，也能引起类似的作用。这些结果表明PV能神经元活性调控发育期PV能神经元的成熟。

通过单细胞测序发现出生后第5天到第10天皮层神经元多个转录因子，其中显著上调的转录因子为PGC-1⍺（由Ppargc1a基因编码）。出生后第1０-1２天PGC-1⍺富集表达在PV能神经元细胞核中。特异性敲除神经元前体细胞Ppargc1a后发育期皮层PV能神经元WFA和PV蛋白表达显著下降。此外，敲除Ppargc1a后激活PV能神经元并不引起WFA和PV蛋白表达变化。过表达Ppargc1a可增加发育期PV能神经元数量，并能阻断抑制PV能神经元引起的WFA和PV蛋白表达下调。发育期敲除 ErbB4或敲除Vglut1和Vglut2可减少PV能神经元Ppargc1a基因的表达。这些结果表明发育早期Ppargc1a通过调控神经元活性影响PV能神经元成熟特性的获得。

 
图1、PGC-1⍺通过调控神经元活性影响PV能神经元成熟特性的获得

2、PGC-1⍺调控PV能神经元线粒体功能
单细胞测序实验发现特异性敲除Ppargc1a后PV能神经元富集表达的基因（Pvalb,Cplx1,Syt2,Kcnc1,Kcna1和Bcan）显著表达下调，这些基因控制PV能神经元电生理特性。敲除Ppargc1a后PV能神经元动作电放发放频率变慢，更高的输入电阻，表明Ppargc1a在维持PV能神经元功能成熟过程中发挥关键作用。

PV能中间神经元代谢需求较强，并且比其他中间神经元和锥体细胞含有更多的线粒体。在出生后第10天PV能中间神经元线粒体含量与其他类型神经元一致，但在第3周时PV能中间神经元线粒体含量显著升高。敲除Ppargc1a后PV能中间神经元线粒体功能相关基因表达下调，第3周线粒体数量显著减少。

 
图2、PGC-1⍺调控PV能神经元线粒体功能 

3、PGC-1⍺、ERRγ和MEF2C直接调控PV中间神经元的基因表达
PGC-1⍺存在于Bcan、Cplx1和Kcna1基因的启动子区域，这些基因在PV能中间神经元中高度富集，对获得其成熟特性至关重要。然而，PGC-1⍺不直接结合DNA，而是通过与转录因子和染色质修饰因子相互作用调节基因表达。进一步实验发现雌激素受体γ（ERRγ）是PGC-1⍺的协同激活因子，控制PV能中间神经元的终末分化。

进一步对PGC-1⍺结合位点进行基序富集分析，发现肌细胞增强因子2(MEF2)蛋白家族可能是皮层中PGC-1⍺的潜在结合位点。免疫共沉淀实验发现MEF2与PGC-1⍺存在互作。敲除MEF2可减少PV能中间神经元的终末分化，这些结果表明PGC-1⍺协同ERRγ和MEF2调控发育期PV能中间神经元的成熟。

 
图3、PGC-1⍺、ERRγ和MEF2C直接调控PV中间神经元的基因表达

总结：
本文发现神经元活性调控PV能中间神经元的成熟，并通过转录共因子过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子α（PGC-1α）介导。PGC-1α通过ERRγ和Mef2c转录因子的转录复合物直接调控PV能中间神经元富集的基因表达，促进PV能中间神经元的成熟。

参考文献：Moissidis M, Abbasova L, Selten M, Alis R, Bernard C, Domínguez-Canterla Y, Oozeer F, Qin S, Kelly A, Mòdol L, Vasistha NA, Jones B, Dhami P, Khodosevich K, Hamid F, Lavender P, Flames N, Marín O. A postnatal molecular switch drives activity-dependent maturation of parvalbumin interneurons. Cell. 2025 Jul 8:S0092-8674(25)00731-7. doi: 10.1016/j.cell.2025.06.029. Epub ahead of print. PMID: 40669459.

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

想了解更多内容，获取相关咨询请联系 
电  话：+86-0731-84428665
伍经理：+86-180 7516 6076
徐经理：+86-138 1744 2250
邮  箱：consentcs@163.com