题目：Spatial proteo-transcriptomic profiling reveals the molecular landscape of borderline ovarian tumors and their invasive progression
期刊：Cancer Cell
IF：44.5
DOI：10.1016/j.ccell.2025.06.007

研究背景

低级别浆液性卵巢癌（LGSC）是一类起源于浆液性边界性肿瘤（SBT）的惰性恶性肿瘤，临床表现为生长缓慢、转移广泛，但对传统化疗反应差、预后差。尽管SBT与LGSC共享部分突变特征（如KRAS/BRAF/ERBB2），但两者之间具体的转化路径和调控机制仍不清楚，尤其是SBT中部分具有微乳头结构的中间态病灶是否预示着更高风险，以及浸润性LGSC如何在空间层面逐步建立侵袭能力。

本研究采用空间转录组平台GeoMx DSP和空间蛋白组平台，系统地描绘了SBT向LGSC演化的空间分子图谱，并聚焦于上皮细胞、肿瘤基质及其交互的空间转录特征，重构恶性肿瘤进展过程中的关键通路及潜在靶点，为转化性治疗策略提供了新的分子依据。

实验设计与技术手段

研究纳入来自多位患者的代表性卵巢肿瘤样本，覆盖浆液性肿瘤演化过程中的关键阶段，包括：
边界性浆液性肿瘤（SBT）：4位患者；
微乳头型SBT（SBT-MP）：4位患者，具有更高癌变风险的中间态；
原发性低级别浆液性癌（LGSC-PT）：3位患者；
转移性LGSC（LGSC-Met）：来自3位LGSC-PT患者的配对转移灶，主要分布于网膜等远端区域。

所有样本采用连续切片，在空间蛋白组平台分析特定细胞类型（上皮和 基质）的蛋白表达谱，以及在GeoMx DSP平台上选取特征区域（ROI），分别对上皮区与基质区进行空间转录分析。通过对比不同病理阶段和组织区域之间的表达差异，构建空间演化轨迹，并识别关键通路与潜在靶点。

主要发现

1. 边界性肿瘤向低级别浆液性癌的空间分子演化路径

研究明确描绘了从SBT → 微乳头型SBT（SBT-MP）→ LGSC → 转移灶的一条空间演化路径。特别是在SBT-MP阶段，空间转录组数据显示，MAPK通路、c-MET 以及ERF、SRC等促迁移信号显著上调，为后续恶性转化奠定基础。

空间表达模式显示，从SBT到LGSC，肿瘤上皮区域逐步激活促增殖与促迁移基因簇，提示SBT-MP具有明确的“癌变中间体”特征。

边界性肿瘤向LGSC演化的空间路径

2. 癌细胞与基质细胞协同进化，形成跨区室的促迁移信号网络

在LGSC进展过程中，空间转录组揭示了肿瘤上皮细胞与基质细胞间的动态联动变化，形成协同的促迁移状态：上皮细胞出现类神经特征基因（如NOVA2、SNCG、SLIT2）的激活，提示其获得类似神经迁移的功能；基质区域显著富集成纤维细胞活化相关基因（如NNMT、MMP14、SPARC），提示形成促癌CAF表型；上皮与基质间形成互作配对（如FN1–整合素、MMP14–SDC1等），构建促迁移信号轴，空间邻接区域表达高度协同。

这一空间信号协作网络说明，LGSC并非癌细胞单独演化的结果，而是肿瘤----基质间长期协同作用塑造的结果。
 
上皮细胞–基质细胞协同构建迁移信号网络

3. 识别CDK4/6与FOLR1为可转化治疗靶点，联合治疗显著抑制LGSC进展

结合空间表达趋势与多组学整合分析，研究锁定了两个高表达的潜在治疗靶点：CDK6 与 FOLR1。在LGSC小鼠模型中，CDK4/6抑制剂 milciclib 与 FOLR1抗体偶联药物 mirvetuximab soravtansine 联合使用，显著抑制肿瘤体积、腹水及远端转移。研究提供了具有临床可转化前景的靶向组合方案，尤其适用于当前缺乏有效治疗方案的LGSC患者。
 
CDK6与FOLR1联合靶向治疗验证

总结 

本研究借助GeoMx DSP空间转录组平台和空间蛋白检测技术，首次系统构建了SBT向LGSC进展的多阶段空间图谱。揭示了微乳头结构在转化过程中的生物学意义，发现肿瘤与基质细胞通过空间协同演化形成促迁移信号轴，并识别出可被药物靶向的关键分子，如NOVA2、NNMT、FOLR1等。研究不仅深化了对LGSC空间病理机制的理解，也为临床上精准识别高危SBT病灶与个性化治疗提供了全新思路与空间分子依据。