引言
c-Met全称cellular-mesenchymal ePIthelial transition factor（细胞间质上皮转换因子），为受体酪氨酸激酶家族成员。c-Met信号通路对胚胎发育和产后器官再生期间的侵袭性生长具有关键作用。通常成人只有在伤口愈合和组织再生的过程中c-Met信号通路才被完全激活，但肿瘤c-Met信号通路能被癌细胞频繁激活，促使肿瘤形成、侵袭性生长和转移。研究显示，c-Met信号通路在多种类型的实体瘤中如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、大肠癌等均存在异常表达或突变，在多种肿瘤的发生发展中发挥了重要的作用。

c-Met 的结构与生理功能
c-Met 主要在上皮细胞表达，其独特的结构由 α 链和 β 链通过二硫键相连，涵盖胞外域、跨膜螺旋结构域和胞内域。胞外域包含 SEMA、PSI 和 IPT 等功能区，其中 SEMA 结构域是配体结合的关键部位。胞内域则由近膜结构域、催化结构域和 C 端多功能结合区构成，分别发挥负调节、激活下游信号和传递信号的作用 。唯一已知的 c-Met 配体是细胞生长因子 HGF（也叫分散因子 SF）。HGF 由间充质细胞分泌，起初为无活性的前体蛋白，经切割后形成有活性的双链异二聚体。HGF 的 α 链 N 端 K1 环状结构与 c-Met 高亲和结合，β 链则诱导 c-Met 活化。当 HGF 与 c-Met 特异性结合，c-Met 构象改变并二聚化，激活胞内酪氨酸蛋白激酶 PTK 结构域，使多个磷酸化位点磷酸化，进而招募多种效应蛋白，通过 RAS - MAPK 及 PI3K - AKT 等信号通路影响基因表达和细胞周期，调控胚胎发育、器官再生等生理过程。然而，在肿瘤中，c-Met 和 HGF 的异常表达导致信号通路过度活化，驱动肿瘤细胞的生长、侵袭、迁移和血管生成，还与肿瘤治疗耐受相关。

c-MET 通路异常激活的类型
c-MET 通路异常激活是多种肿瘤发生发展的重要因素，主要有三种类型。

MET14 外显子跳跃突变时，由于编码部分 JM 域的 Y1003 和 c - CblE3 泛素连接酶结合位点缺失，泛素化降低，致使 MET 持续激活。该突变在肺腺癌中发生率约 3%，且不与 EGFR、KRAS、ALK 等肺癌其他常见突变共存，很可能是原发致癌驱动基因。

MET 扩增包括整体染色体重复和局部区域基因重复，约 15%-20% 的 EGFR 获得性耐药患者存在 MET 扩增，有时还伴有 T790M 突变或小细胞肺癌转化。虽然 MET 高扩增在肺腺癌中发生率仅 1.0%，但常伴随着较强的 MET 蛋白表达，预示着不良预后，不过 MET 抑制剂对这类患者疗效显著。

MET 蛋白过表达是 MET 激活的常见表现，但它多作为其他驱动基因激活后的二次事件促进肿瘤生长，并非原发致癌驱动因素，且将其作为激活形式目前仍有争议。

c-Met 通路与 EGFR 耐药的关联
c-Met 通路与 EGFR 耐药关系紧密。在正常情况下，c-Met 在多数组织中低表达或不表达，但在肺癌、肝癌等多种癌组织中表达异常。癌细胞可促使周边成纤维细胞分泌 HGF，甚至部分癌组织自身同时表达 c-MET 和 HGF，形成正反馈循环。当使用 EGFR - TKIs 治疗肺癌时，c-MET 原癌基因可通过 ERBB3 - PI3K - AKT、MAPK - ERK1/2T 等通路绕过被抑制的 EGFR 磷酸化激酶通路，导致癌细胞对 EGFR - TKIs 产生耐药性。临床研究发现，对于 MET 扩增导致的 EGFR 抑制剂原发性或获得性耐药，EGFR 三代药奥西替尼与 MET 抑制剂（如克唑替尼）联用效果较好，这一方案已被纳入 NCCN 非小细胞肺癌诊疗指南。

c-Met 靶向治疗药物研发进展
针对 c-Met 信号通路的靶向治疗药物研发取得了诸多进展，主要分为 HGF 靶向药物和 c-Met 靶向药物。

HGF 靶向药物
HGF 抑制剂如非克拉珠单抗、HuL2G7 和利洛妥单抗，通过结合并中和 HGF，阻止其与 c-Met 受体结合，从而阻断下游信号通路活化，但目前处于临床试验阶段。

c-Met 靶向药物
c-Met 抗体（如奥那珠单抗等）虽能与 HGF 竞争结合 c-Met，导致 c-Met 降解和失活，但因其多为二价抗体，易诱导交联活化下游信号，研发难度较大。c-Met 激酶抑制剂是研究的重点方向，众多小分子 c-Met 激酶抑制剂进入临床研究阶段。例如，克唑替尼是多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，对 ALK、ROS1 和 c-Met 等均有抑制作用，在 ALK 阳性非小细胞肺癌治疗中取得显著疗效，已获批上市；卡博替尼也是多靶点酪氨酸酶抑制剂，对 VEGFR2 抑制活性最强，同时作用于 c-Met 等多个靶点，已被批准用于治疗甲状腺髓样癌；默克的特泊替尼是全球首款获批的 c-MET 单靶点抑制剂，用于治疗携带 MET 外显子 14 跳跃突变的晚期 NSCLC 患者；国内的沃利替尼，其新药上市申请已被 FDA 受理，有望成为首个上市的本土 MET 靶向药物。

c-Met 在肿瘤的发生、发展以及耐药过程中扮演着关键角色，针对 c-Met 的靶向治疗为癌症治疗带来了新的希望。随着研究的不断深入，更多高特异性、低毒副作用的靶向药物有望问世，为癌症患者提供更有效的治疗方案，推动肿瘤治疗领域的发展。