紫杉醇（Paclitaxel）是一种来源于天然产物的微管稳定剂，能够通过诱导有丝分裂停滞、细胞凋亡及细胞自噬等机制，实现对肿瘤细胞的杀伤，具有广泛的抗癌活性。

然而，由于紫杉醇结构复杂且在天然植物中的含量极低（在紫杉树皮中仅为干重的 0.001–0.050%），当前紫杉醇的药物供应严重不足。

近半个世纪以来，科学界致力于发现 完整的紫杉醇生物合成基因组，期望能够实现异源性的紫杉醇高效生物合成，但迄今为止，尚未全面识别出其完整的生物合成基因集。目前生产仍依赖于从植物树皮中提取中间产物巴卡汀Ⅲ进行化学半合成来生产，亟需新的突破性技术路径来实现可持续、可规模化的紫杉醇合成。

2025年6月11日，斯坦福大学的 Elizabeth S. Sattely 等人在 Nature 杂志发文，宣布其开发了一种“多重扰动 × 单核转录组（mpXsn）”技术，在复杂的紫杉基因组中高分辨率地识别出紫杉醇生物合成通路的多个关键模块，首次发现了 8个此前未知的合成相关基因，包括解决首步氧化效率低下问题的NTF2样蛋白和多个非典型修饰酶，补全了紫杉醇合成通路的缺失环节。并在烟草中成功实现了紫杉醇重要前体——巴卡汀 III 及其衍生物的从头合成。

该研究不仅为紫杉醇的可持续异源合成提供了重要突破，也建立了一种可推广至其他复杂天然产物合成研究的策略框架。值得一提的是，研究中所用的紫杉素和 13-乙酰基-9-羟基巴卡汀 III 均来自 TargetMol噢，大咖的选择，值得信赖！！
 

多重扰动 × 单核转录组（mpXsn）技术
为解析完整的紫杉醇生物合成基因组，研究人员开发了一种新方法——多重扰动 × 单核转录组（mpXsn）。该方法通过将不同处理条件下的样本（如不同激素、微生物、诱导剂处理过的叶片）统一进行单细胞水平转录组分析，从而在一个实验中高通量测试数百种“扰动条件”，极大提高了 筛选效率 和基因表达模式的 分辨率。
 

▲mpXsn方法概述

相比于传统的 bulk RNA-seq 方法，mpXsn 在识别紫杉醇合成相关基因方面表现更优，分辨率较传统方法提升100倍，成功提升了对生物合成通路的解析能力。

随后，研究人员对 mpXsn 数据集进行深入分析，将紫杉醇生物合成基因划分为3个独立转录模块：早期萜烯合成、中游氧化 和 后期修饰。其中，模块1包含了紫杉醇合成早期通路的所有关键基因，如TDS、T5αH、TAT、T10βH 和 DBAT等。
 

▲紫杉醇生物合成的三个基因模块

FoTO1 的发现
通过对基因模块 1 的深入分析发现，一个 NTF2 样蛋白 FoTO1 在紫杉醇生物合成的首次氧化中起着关键作用——FoTO1 通过C端螺旋结构域结合 T5αH，使目标产物 taxadien-5α-ol 产率提升17倍，并使得其副产物比例从99%降至10%。
 

▲FoTO1的发现与功能

除 FoTO1 外，研究团队还发现了另外7个关键基因，包括 T9αH-750C、T7AT、T9dA、T7dA、T1βH-184、T1βH-686 以及 PCL。这些基因参与了紫杉醇生物合成的不同步骤，如氧化、乙酰化和去乙酰化等。

随后，研究人员利用这些基因构建了包含17个和20个基因的全新合成通路，分别在烟草中实现了巴卡汀III（紫杉醇直接前体）和 3’-N-去苯甲酰-2’-脱氧紫杉醇 的从头合成，产量达到了 10-30 μg/g，与红豆杉针叶天然含量相当，经 NMR 验证与标准品一致。
 

▲在烟草（Nicotiana benthamiana）中全合成紫杉醇前体baccatin III（16）和3’-N-去苯甲酰-2’-脱氧紫杉醇

小结
这项研究发现了8个此前未知的紫杉醇合成相关基因，并首次在烟草中实现了紫杉醇关键中间体 baccatin III 和 3’-N-去苯甲酰-2’-脱氧紫杉醇的从头合成，产量与天然红豆杉中相当。

研究更新了传统的紫杉醇合成模型，揭示了额外乙酰化和去乙酰化在合成中不可或缺的作用，且发现了 FoTO1 与 T5αH 的协作打破了 T5αH 单独催化第一步氧化的传统观点。

此外，研究通过开发无需转基因工具的 mpXsn 技术，从多种扰动状态下的细胞中高效识别生物合成通路基因，为解析植物次生代谢网络提供了新策略，并为非模式物种功能基因组学研究开辟了新路径。

科研助力
自然界创造了几乎无穷无尽的分子实体，为药物研发特别是新型药效团的发现创造了无限资源。在全球范围内，天然产物自古以来一直都是传统治疗的支柱。植物作为药物治疗疾病具有悠久的历史，植物来源的化合物具有更好的耐受性和可接受性。

迄今为止，已对35,000-70,000种植物进行了药用筛选。半合成纯药物阿司匹林，是基于从白柳中分离出的天然产品水杨苷，由拜耳于1899年推出。此后陆续分离出了多种早期药物，如洋地黄毒苷、奎宁和毛果芸香碱等，其中一些仍在使用中，以及其他一些近期出现的植物衍生化合物，这些化合物经过开发并已作为药物销售，其中包括:来自短叶红豆杉的紫杉醇，用于肺部、卵巢癌和乳腺癌；青蒿素来自中国传统植物青蒿，用于对抗多药耐药性疟疾；水飞蓟素从水飞蓟种子中提取，用于治疗肝脏疾病。 

当下，紫杉醇相关研究如火如荼，TargetMol 植物来源化合物库精选3163 个植物来源天然产物的独特集合，具有良好的成药潜力，可用于天然产物来源的化合物筛选和新药研发，欢迎私信了解详情~