溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（lysosomal acid lipase dificiency，LAL-D）是一种罕见的、慢性的、逐渐加重的常染色体隐性遗传性疾病。

LIPA基因会出现错义突变、无义突变、插入/缺失、剪接位点突变、复杂重组等，导致溶酶体酸性脂肪酶（lysosomal acid lipase，LAL）活性缺失或严重不足（<1%的正常活性）。LAL功能缺失或降低，使溶酶体降解低密度脂蛋白、胆固醇酯和三酰甘油的功能丧失或降低，胆固醇酯和三酰甘油在组织细胞内贮积，血浆胆固醇水平升高，进而导致内脏器官出现黄色瘤样变化。
 

图1. 健康个体和LAL-D患者的细胞胆固醇稳态的示意图^[1]。

根据发病年龄和临床表现不同，分为婴儿期起病的沃尔曼病（Wolman disease，WD）和儿童及成人期起病的胆固醇酯贮积病（cholesterol ester storage disease，CESD）。目前针对溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的治疗方法主要包括病因治疗和对症治疗。Sebelipase alfa是首个获批的酶替代治疗药物，能改善血脂异常、肝功能、胃肠道症状，并延长生存期。

病因治疗：造血干细胞移植和酶替代治疗。

对症支持治疗：低脂饮食、胃肠外营养、糖皮质激素和盐皮质激素替代等。
 

南模生物LAL-D模型

南模生物长期助力罕见病基因治疗研究，构建了Lipa-KO溶酶体酸性脂肪酶缺乏症模型，助力溶酶体酸性脂肪酶缺乏症相关机制研究需求，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。

/ Lipa-KO（NM-KO-201298）/

 

部分验证数据：

图1. Lipa-KO小鼠体重变化。

图2. 不同月龄Lipa-KO小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）含量。
(2~4month: n=3~6; 6month: n=1~3)

图3. 不同月龄ipa-KO小鼠血脂分析。
 (2~4month: n=3~6; 6month: n=1~3)

图4. 肝脏中总胆固醇含量。(n=1~3)

图5. 3月龄Lipa-KO小鼠肝脏和脾脏的油红染色代表性图像及统计分析。
 
图6. 3月龄Lipa-KO小鼠肝脏和脾脏的H&E染色代表性图片。
  同时，南模生物开发了上百种罕见病相关小鼠模型，为罕见病的病理研究、药效评估和药物安全性评价提供了强有力的工具，部分品系信息如下：
 















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Reference：
[1] Reiner Ž, Guardamagna O, NAIr D, et al. Lysosomal acid lipase deficiency--an under-recognized cause of dysliPIdaemia and liver dysfunction. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003

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