CD30 靶点的发现与特性
在肿瘤治疗领域，新靶点的发现与研究为攻克癌症带来了新的曙光，CD30 靶点便是其中备受瞩目的一个。CD30 作为肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员，自 1982 年在霍奇金淋巴瘤（HL）细胞系的单克隆抗体中被发现以来，就因其独特的生物学特性，成为科研人员眼中疾病治疗的理想靶点。

CD30 与细胞的增殖、死亡关系紧密。当它受到刺激，会诱导受体三聚化并启动信号转导，激活核因子 -κB（NFκB）通路，同时参与促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，在肿瘤细胞中发挥抗凋亡和促生存作用。而且，MAPK/ERK 通路与 NFκB 之间存在的正反馈环，不仅助力细胞存活，还会使 CD30 表达上调。在健康细胞中，CD30 基本不表达，仅在正常激活的 T 细胞和 B 细胞表面低表达；但在霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤细胞表面，它却呈现高表达状态。这种在肿瘤细胞和正常组织细胞间的差异化表达，理论上能降低治疗时的脱靶毒性，为肿瘤靶向治疗提供了可能。

早期 CD30 靶点药物的困境
早期针对 CD30 靶点开发的药物，如第一代抗 CD30 单抗 SGN - 30、MDX - 060，肿瘤抑制效果不佳。第二代抗 CD30 单抗虽通过去岩藻糖基化提升了 ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用），但临床疗效仍不尽人意。CD30 双抗药物如 H22xKi - 4 疗效有限，CD30 ADC 药物 BerH2 - S06 临床疗效短暂。

CD30 ADC 药物的突破 —— 维布妥昔单抗
不过，一款名为维布妥昔单抗（Adcetris）的抗体偶联药物（ADC）的出现，改变了 CD30 靶点药物的困境。
Adcetris 由西雅图遗传公司研发，它由靶向 CD30 的人鼠嵌合单抗 Brentuximab、瓜氨酸 - 缬氨酸随机偶联的二肽连接子以及小分子药物 MMAE（Auristatin E）组成，药物 - 抗体比（DAR）为 4。当 Adcetris 与肿瘤细胞膜上的 CD30 受体结合后，会通过网格蛋白介导的内吞作用进入溶酶体，连接子被蛋白酶水解断裂，释放出的 MMAE 与细胞质微管蛋白结合，阻滞细胞周期的 G2/M 期，促使细胞死亡。其采用的可裂解 Linker，还能让 MMAE 作用于周围细胞，对 CD30 非阳性肿瘤细胞产生细胞毒效应。Adcetris 在 HL 和 ALCL 的临床有效率分别高达 73% 和 86%，2011 年获 FDA 批准上市，2020 年获 NMPA 批准上市，市场表现优异，销售额持续增长。国内复旦张江 / 交联药物也在布局 CD30 ADC 药物 F0002 - ADC，目前处于 Ⅰ 期临床招募阶段。

CD30 双抗的研究进展
在 CD30 双抗领域，虽然目前尚无药物获批，但 Affimed 公司的 AFM13 展现出了潜力。AFM13 是一款四价串联的 CD16A×CD30 双抗，可介导巨噬细胞和 NK 细胞对 CD30 阳性细胞的特异性杀伤，通过 ADCC 和 ADCP 作用发挥抗肿瘤效果。2021AACR 年会上公布的 Ⅰ 期试验结果显示，其治疗复发性 / 难治性 CD30 阳性霍奇金淋巴瘤的客观缓解率达 100%，且安全性良好。

CD30 CART 细胞疗法的探索
CART 细胞疗法是肿瘤免疫治疗的热门方向，CD30 CART 疗法也在积极研究中。对于淋巴瘤患者，由于 CD19 并非在所有淋巴瘤细胞表面表达，CD30 成为了新的研究靶点。与抗体药物相比，CD30 CART 疗法不易产生耐药性，有望为肿瘤患者提供更持久的治疗方案。国内的优卡迪、波睿达和宜明细胞等企业都在布局相关研究，宜明细胞开展的非注册临床试验已证明其有效应答率达 92%，总体 CR 率处于行业领先水平。

CD30 靶点在肿瘤治疗领域已取得一定成果，ADC 药物维布妥昔单抗已成功上市并获得认可，双抗和 CART 细胞疗法也在不断探索前进。随着研究的深入和技术的发展，未来 CD30 靶点有望为更多肿瘤患者带来新的希望，推动肿瘤治疗领域迈向新的高度。

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参考文献
1.Jerry Thwin Wong, et al. Blood (2018)132 (Supplement 1): 5311
2.Sabattini E, PIzzi M, Tabanelli V, et al. Haematologica, 2013, 98(8): e81-82.
3.Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. Blood, 2005, 105(10):3768-3785.

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