中文题目：基于多组学的重度子痫前期患者蜕膜化抵抗图谱绘制
期刊：Nature Medicine
IF：58.7
Doi: 10.1038/s41591-024-03407-7

01 文章背景

本文重点研究了重度子痫前期（sPE）患者子宫内膜蜕膜化抵抗（DR）的分子机制，旨在揭示其在妇科和产科疾病中的潜在作用。sPE是一种严重的妊娠并发症，通常表现为高血压、蛋白尿及其他多系统功能障碍，其发病机制与胎盘功能不全和子宫内膜蜕膜化缺陷密切相关。为了深入理解sPE患者子宫内膜的病理变化，研究采用了多组学策略，对sPE患者和正常妊娠对照者的子宫内膜样本进行了全面分析。包括单细胞RNA测序（scRNA-seq）、DSP数字空间分析技术和激光捕获显微切割质谱技术（LCM-MS）。研究揭示了sPE患者子宫内膜在细胞组成、分化状态、细胞间通讯及激素响应等方面的显著异常，特别是基质和上皮细胞的镶嵌状态、上皮-基质过渡的缺陷以及激素信号通路的失调。这些发现不仅为sPE的病理机制提供了新的见解，还为其他与蜕膜化抵抗相关疾病的临床诊断和治疗提供了潜在的研究方向。

02 测序技术

单细胞RNA测序（scRNA-seq）：分析了11名sPE患者和12名对照者的子宫内膜样本，共65,381个细胞。
DSP数字空间分析技术：分析了8名sPE患者和8名对照者的子宫内膜样本，共圈选95个感兴趣区域（ROIs），形态学标志物：VIM、CD31和PanCK。
激光捕获显微切割质谱（LCM-MS）：在7名sPE患者和10名对照者的子宫内膜样本中，分析了腺体上皮、腔上皮和基质区域的蛋白质表达。

03 文章主要结果

1、sPE患者子宫内膜的形态学和单细胞变化

通过宏观和微观形态学分析，发现sPE患者的子宫内膜腺体开口扩张，腺体直径和腔面积增加，且腺体上皮细胞数量增多。单细胞RNA测序分析显示，sPE患者子宫内膜中的细胞组成发生显著变化，存在MMP11+、SFRP4+增殖性间质细胞与IGFBP1+蜕膜化细胞共存的“镶嵌状态”。进一步分析发现，sPE患者中与蜕膜化相关的间质细胞亚群（Decidualized stroma 1和2）在对照组中富集，而增殖性间质细胞在sPE组显著增加，且这些细胞表现出与慢性炎症和细胞增殖相关基因SFRP4和FOS的高表达。此外，sPE患者的上皮细胞亚群也发生了异常变化，表现为纤毛上皮和增殖期上皮细胞的显著富集，进一步证实了sPE患者子宫内膜中存在以增殖性细胞为主的异常蜕膜化状态。

sPE患者子宫内膜的形态学和单细胞变化

 
2、sPE患者子宫内膜上皮-基质过渡和细胞间通讯的异常

RNA速率分析结果显示，在sPE患者中，子宫内膜由分泌性腺上皮向蜕膜间质细胞的转化过程显著受阻。差异表达分析（DEGs）表明，对照组在EMT过程中富集了与细胞骨架重组、细胞外基质（ECM）重构和细胞迁移相关的基因，而sPE患者中这些关键基因的表达显著下调。细胞-细胞通讯（CCC）分析揭示，sPE患者子宫内膜中与信号通路相关的细胞间通讯显著增强，尤其是SEMA3A和SPP1信号在sPE中呈现异常激活或缺失。免疫荧光验证实验进一步证实，sPE患者腺上皮中SPP1的表达显著降低，且SEMA3A信号从间质细胞向上皮细胞转移，表明sPE患者子宫内膜存在广泛的信号通路重构和细胞通讯失衡。这些结果表明，sPE患者由于上皮-间质转化受阻和细胞通讯异常，导致蜕膜化过程无法正常进行，可能是子痫前期发生的关键分子机制之一。

sPE患者的DR子宫内膜缺乏EMT

 
3、sPE患者子宫内膜的空间分子特征与激素信号紊乱

结合DSP和LCM-MS技术，进一步揭示了sPE患者子宫内膜中蜕膜化障碍的分子机制。空间转录组学分析对比了sPE患者与对照组的95个感兴趣区域（ROIs），涵盖间质、腺体上皮和腔上皮区域，发现sPE患者各个组织区域存在大量特异性表达基因变化。间质区域中，sPE患者表现出与细胞骨架重组和蜕膜DNA甲基化相关基因的显著下调。腺体上皮区域中，sPE患者的TNFRSF21和GREB1等基因显著上调，这些基因与复发性流产和子宫内膜异位症密切相关。腔上皮区域中，sPE患者表现出LIMA1、SCARB1和MMP7等基因的显著上调，且免疫荧光染色验证了MMP7在sPE患者中的显著升高，进一步证实了sPE患者子宫内膜维持在增殖状态。LCM-MS分析发现，sPE患者间质区域中STAT3蛋白显著升高，提示其在sPE相关的蜕膜化障碍中具有关键作用。此外，sPE患者的间质区域富集了与雌激素反应相关的蛋白，表明sPE患者中激素信号异常可能是导致蜕膜化障碍的主要原因。

sPE患者与DR相关的子宫内膜差异蛋白质组

 
04 小结

文章利用多组学方法，系统解析了sPE患者中子宫内膜蜕膜化抵抗（DR）的细胞和分子特征。研究发现，sPE患者子宫内膜中存在显著的腺体解剖异常，表现为腺体扩张和细胞数量增加，尤其是在管状和管泡状腺体中。单细胞RNA转录组分析显示，sPE患者子宫内膜基质细胞处于“镶嵌状态”，即增殖型基质细胞与IGFBP1+蜕膜化细胞共存，同时伴有上皮细胞异常分布和上皮-基质转化不足。细胞间通讯分析揭示了内皮素、WNT和SPP1等关键信号通路的异常，提示这些通路在蜕膜化抵抗的发生中起到重要作用。DSP空间转录组学和LCM激光捕获显微切割-质谱分析进一步验证了上述发现，证实sPE患者子宫内膜中基质-上皮转化障碍显著。研究表明，sPE相关的蜕膜化抵抗与子宫内膜中增殖/分化失衡、激素信号紊乱及上皮-基质通讯障碍密切相关，这些发现不仅加深了对sPE病理机制的理解，也为子宫内膜异位症、复发性流产等与蜕膜化抵抗相关的妇科疾病提供了新的诊断和治疗靶点。