Ca2⁺-activated chloride (Cl^- ) channels (CaCCs)是无所不在的，是正常生理功能的重要调节因子，包括神经元兴奋性、平滑肌细胞收缩、上皮液分泌和胃肠运动。在临床上，它们已被认为是治疗哮喘、分泌性腹泻和高血压的潜在药物靶点。CaCCs是电压和钙离子（Ca2⁺）激活的氯离子通道，通常位于质膜中，并受细胞内游离钙离子（Ca2⁺_i）水平的调节。如今，越来越多的证据表明，CaCCs参与肿瘤发生、癌症进展、转移、细胞增殖和迁移。Discoveredongist -1（DOG1）是CaCC家族的新成员，也被称为跨膜蛋白16A (TMEM16A)或Anotamin 1(ANO1)。

胃肠道间质瘤 (GIST) 是肉瘤（结缔组织癌性肿瘤），原发于食管、胃或肠道壁内的间充质前体细胞。GIST 是消化道中最常见的肉瘤类型。大多数 GIST 是由控制细胞生长的 C-KIT 基因突变引起的，有些则是由 PDGFRB 基因中的突变引起，该基因提供生成某种蛋白质的说明。

GIST 可发生于遗传综合征患者。一种常见综合征是 1 型神经纤维瘤病。约一半这类肿瘤发生在胃部，一些发生在小肠，少数发生在食管、结肠和直肠。诊断时的平均年龄为 50 至 60 岁。曾为治疗其他肿瘤而接受腹部放疗的患者可能会在日后出现胃肠道间质瘤。这类肿瘤通常生长缓慢，但有些肿瘤生长较快并会扩散到其他部位（转移）。GIST 的症状取决于肿瘤的位置，但可包括腹痛、出血、消化不良和少量进食后有饱胀感。如果肿瘤长大到足以阻塞消化道，则可能发生恶心和呕吐。对于胃肠道间质瘤，最常见的标记是 CD117（也称为 KIT）、DOG1/TMEM16A和 CD34。这些标记物在胃肠道间质瘤中通常呈阳性，有助于疾病的确诊。

Expression of DOG1 in GIST cell lines

 TMEM16A的结构

已经证明DOG1/TMEM16A具有8个跨膜结构域，并且该通道以两种CaCC蛋白的二聚体形式组装。它的大而非选择性的通道孔，或p环，位于第五和第六跨膜结构域之间，它也允许除Cl以外的其他带负电荷的离子渗透。DOG1在头颈癌和食管癌中的扩增以及在胃肠道间质瘤（GIST）中的过表达与癌症发展有关。

DOG1/TMEM16A在病理条件下细胞表达的多种调控机制

• 表皮生长因子受体（EGFR）信号通路：TMEM16A被证实可以激活EGFR和CAMK信号，从而促进乳腺癌的进展。在头颈癌细胞中，TMEM16A和EGFR形成一个功能复合体，共同调节细胞增殖。
• 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路：TMEM16A的过表达可促进头颈鳞状细胞癌的增殖，并伴随ERK1/2的激活和细胞周期蛋白D1的诱导。此外，TMEM16A的过表达可激活膀胱癌细胞系中的Ras-Raf-MEK-ERK通路。
• 钙调蛋白激酶II（CaMKII）信号通路：TMEM16A可被IP3R介导的Ca2+释放激活，进而影响感觉神经元中的Ca2+储存释放。CaMKII还参与调节TMEM16A的活性，从而影响细胞增殖。
• 转化生长因子-β（TGF-β）信号通路：TGF-β能够下调上皮细胞中的TMEM16A蛋白和转录本水平，同时减少ICl,Ca。此外，TMEM16A的过表达可抑制TGF-β/smad3通路，改善心肌梗死后的心脏纤维化。

Signal transduction pathways involved in TMEM16A.

验证数据

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Reference：
https://www.msdmanuals.cn/home/digestive-disorders/tumors-of-the-digestive-system/gastrointestinal-stromal-tumors
DOI: 10.11844/cjcb.2021.06.0023
DOI: 10.1002/jcp.27865

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