2025年5月，复旦大学储以微、骆菲菲共同通讯在Cell Metabolism（IF=27.7）在线发表题为“Foxp3 confers long-term efficacy of chimeric antigen receptor-T cells via metabolic reprogramming”的研究论文。该项工作系统性地阐明了Foxp3在CAR-T细胞代谢程序中的关键作用，为改善CAR-T在实体瘤治疗中的疗效瓶颈提供了新的解决策略。

南模生物为该研究提供了M-NSG重度免疫缺陷小鼠。
 

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法作为血液系统肿瘤领域的革命性突破，其临床转化在实体瘤治疗领域仍面临严峻挑战。究其机制，CAR-T细胞通过糖酵解和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）双途径供能的特性，使其在低葡萄糖、缺氧及高乳酸浓度的实体瘤微环境中易发生代谢适应性障碍，最终形成能量耗竭与功能失活的恶性循环。

本研究构建了新型CAR-T细胞（CAR-T_Foxp3），这种新型CAR-T细胞共表达了Treg核心转录因子Foxp3。与传统CAR-T相比，CAR-T_Foxp3表现出糖酵解与OXPHOS活性降低，而脂代谢增强的显著特征。分子机制研究揭示，Foxp3蛋白通过核-线粒体转位机制发挥作用。其Forkhead结构域（340-390氨基酸残基）与线粒体分裂动力蛋白Drp1的GTPase结构域（600-620氨基酸残基）发生特异性相互作用。这种相互作用通过空间位阻效应抑制了Drp1的Ser616位点磷酸化，进而导致线粒体过度融合以及氧化磷酸化（OXPHOS）效率降低，同时增强了脂代谢活性。因此，CAR-T_Foxp3细胞表现出类似调节性T细胞（Treg）的代谢特征。然而，尽管CAR-T_Foxp3细胞具有类似Treg的代谢特征，但在Treg特征性免疫抑制基因位点的染色质开放区域中，CAR-T_Foxp3细胞并未表现出显著的富集现象，且Treg特异性转录因子的结合位点在CAR-T_Foxp3细胞的开放染色质区域中也未被显著识别。此外，CAR-T_Foxp3细胞不表达CTLA-4、IL-10、TGF-β等免疫抑制性分子，也不具备免疫抑制功能。
 

图1. CAR-T_Foxp3细胞的代谢特征

体外功能实验发现，CAR-T_Foxp3细胞展现出与CAR-T_Conv细胞等效的肿瘤特异性杀伤活性。但是，在应对肿瘤抗原多次刺激时，CAR-T_Foxp3细胞相较于CAR-T_Conv细胞，展现出显著的抗耗竭表征，表现为PD-1、LAG-3、TIM-3等耗竭分子表达降低，CD62L、BCL-6等干细胞样记忆表型占比升高。进一步在体内移植瘤模型中发现（使用M-NSG重度免疫缺陷小鼠构建），与CAR-T_Conv细胞相比，CAR-T_Foxp3细胞显著抑制肿瘤生长，并有效抵抗二次母本肿瘤的攻击。肿瘤浸润CAR-T_Foxp3细胞也呈现更低的耗竭表征和更高的干细胞样记忆表征。同样，CAR-T_Foxp3细胞体内的抗肿瘤有效性和持久性也依赖于Foxp3介导的代谢重塑。此外，在肿瘤-免疫双人源小鼠模型中的研究结果发现，CAR-T_Foxp3细胞仍可有效抑制肿瘤生长，实现了40%的完全缓解，而CAR-T_Conv细胞治疗组小鼠肿瘤均未见完全缓解。
 

图2. CAR-T_Foxp3作用模式图

总的来说，本研究发现了一种基于代谢重编程的新策略，这种策略可以在保证治疗效果的同时，增强CAR-T细胞在实体瘤微环境中的适应性，从而提升CAR-T细胞治疗实体瘤的持久性和有效性。
 

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