SIRPα的结构和功能

信号调节蛋白（Signal regulatory proteins, SIRP）是一类由位于染色体20p13位置的基因簇编码的受体家族，其中SIRPα是该家族的重要成员之一。SIRP家族包含五个成员：SIRPα、SIRPβ1、SIRPγ、SIRPβ2和SIRPδ。SIRPα在人体内的表达具有组织特异性，主要分布于髓系细胞表面，如单核细胞、巨噬细胞、粒细胞以及髓系树突状细胞，同时在神经元细胞中也有表达。

从结构上看，SIRPα蛋白由三个细胞外免疫球蛋白超家族结构域组成：一个位于N端、负责与CD47结合的可变区（V区），以及两个C1型免疫球蛋白超家族结构域（该区域为SIRP家族保守区）。这些结构域通过跨膜螺旋结构与胞内的抑制性信号结构域相连。胞内段含有四个酪氨酸残基，形成两个典型的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。CD47是SIRPα的主要配体，其他配体还包括表面活性蛋白A和D（Sp-A和Sp-D）。目前研究最为深入的是SIRPα抑制巨噬细胞吞噬的功能。

CD47是一种广泛表达于正常细胞表面的跨膜蛋白，分子量约50kDa，属于免疫球蛋白超家族。其结构特征包括N端细胞外可变区、五个疏水跨膜螺旋结构和一个极短的C端胞内信号序列。值得注意的是，CD47的表达水平会随细胞生理状态变化而改变。在肿瘤细胞中，CD47往往过表达，通过与SIRPα结合抑制巨噬细胞的吞噬作用，从而帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。已知CD47的天然配体包括整合素、血小板凝集素-1和SIRPα，也有研究报道其可能与SIRPγ有微弱结合。CD47参与的生物学功能包括细胞黏附、迁移、炎症反应调节以及巨噬细胞吞噬抑制。

CD47-SIRPα免疫检查点的作用机制
作为先天免疫的重要组成部分，巨噬细胞通过吞噬衰老和死亡细胞发挥"清道夫"功能。在肿瘤微环境中，巨噬细胞本可通过吞噬作用清除肿瘤细胞，但这一过程被CD47-SIRPα免疫检查点通路所抑制。当CD47与SIRPα结合后，会引发ITIM酪氨酸残基磷酸化，进而募集并激活酪氨酸磷酸酶SHP-1/2。这些活化后的磷酸酶能使一系列细胞内蛋白去磷酸化，最终抑制巨噬细胞的吞噬功能。这一机制在生理状态下有助于区分"自我"与"非我"，避免误伤正常细胞。早期研究发现，将CD47缺陷小鼠的红细胞移植到正常小鼠体内后，这些红细胞会迅速被受体小鼠脾脏巨噬细胞清除，由此揭示了CD47的"别吃我"（Don't eat me）功能。

当肿瘤细胞被体内IgG通过调理作用结合后，IgG的Fc段与巨噬细胞表面Fc受体（FcR）结合，激活巨噬细胞。FcR信号通路的激活会在肿瘤细胞与吞噬细胞间形成"吞噬突触"，该突触内依次发生三个关键事件：细胞接触、伪足延伸包围肿瘤细胞，最终完成吞噬过程。研究表明，CD47-SIRPα主要通过阻断巨噬细胞伪足形成来实现其免疫检查点功能。

靶向CD47-SIRPα在抗肿瘤治疗中的作用机制
基于CD47-SIRPα通路在巨噬细胞中的免疫检查点作用，该靶点在肿瘤治疗中具有重要潜力。首先，阻断该通路可解除巨噬细胞的免疫抑制，增强其对肿瘤细胞的吞噬能力。其次，除巨噬细胞外，该通路还能抑制树突状细胞功能，阻断后可促进树突状细胞对肿瘤抗原的摄取和呈递。第三，抗CD47抗体的Fc段可激活NK细胞，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）作用杀伤肿瘤细胞。第四，抗CD47抗体还能诱导肿瘤细胞发生Caspase非依赖性凋亡。这些机制共同为靶向CD47-SIRPα通路的抗肿瘤治疗提供了理论依据。

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