2025年4月加拿大麦克马斯特大学Gregory R. Steinberg团队在nature metabolism杂志发表文章肾上腺素通过促进脂肪组织分解引起焦虑样行为。
 

1、肾上腺素通过脂肪组织分解促进GDF15水平升高
脂肪组织对β-肾上腺素能信号的变化非常敏感。腹腔注射肾上腺素后可引起焦虑样行为，血液和性腺白色脂肪组织中GDF15水平显著升高。分子实验发现腹腔注射甲肾上腺素后肺、心脏组织GDF15 mRNA水平显著升高，肝脏、棕色脂肪组织、骨骼肌等部位并没有出现变化。急性更换鼠笼的环境刺激也可引起血液中GDF15水平显著升高。野生型小鼠在经历急性束缚应激后血液和性腺白色脂肪组织中GDF15水平显著升高，但BR敲除小鼠（肾上腺素能受体β1、β2、β3三敲除小鼠）并不出现类似的变化，表明急性应激可通过β-肾上腺素能受体信号促进GDF15水平升高。

已有研究表明β-肾上腺素能诱导脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）活化，增加脂肪组织内游离脂肪酸的释放速率，促进脂解。野生型小鼠接受腹腔注射肾上腺素能受体β3激动剂或经历急性应激后均可增加血液中脂肪酸水平，血液和性腺白色脂肪组织中GDF15水平显著升高，但在ATGL敲除小鼠并未出现上述现象，表明ATGL调控脂肪组织分泌GDF15。
 

图1、肾上腺素通过脂肪组织分解促进GDF15水平升高

2、脂肪组织M2型巨噬细胞通过PPARγ分泌GDF15
为进一步确定脂肪组织分泌GDF15的具体细胞类型，研究人员利用单细胞测序技术发现GDF15主要表达在巨噬细胞。肾上腺素能受体β3激动剂CL316243可促进巨噬细胞GDF15的表达。脂肪组织中巨噬细胞可分为未激活的巨噬细胞群和激活态M1型、M2型巨噬细胞群。CL316243均可促进M1型、M2型巨噬细胞群分泌GDF15，其中M2型巨噬细胞群分泌更多。单细胞测序实验发现M2型巨噬细胞群大多数脂肪酸转运蛋白表达上调，转录因子过氧化物酶体增殖物激活γ受体（PPARγ）调控上述蛋白上调。离体细胞实验发现PPARγ激动剂可促进M2型巨噬细胞分泌GDF15，可被PPARγ拮抗剂阻断，表明M2型巨噬细胞通过PPARγ分泌GDF15。
 

图2、脂肪组织M2型巨噬细胞通过PPARγ分泌GDF15

3、GDF15-GFRAL信号可激活大脑多个焦虑相关脑区
野生型小鼠腹腔注射甲肾上腺素后可引起焦虑样行为，但GFRAL敲除小鼠并未出现类似变化。急性束缚应激也可诱发野生型小鼠焦虑样行为，GFRAL敲除小鼠并未出现类似变化。单次腹腔注射GDF15可引起焦虑样行为，可显著引起中央杏仁核、终纹床核、下丘脑室旁核等脑区神经元激活。

已有研究表明高水平的外周血液GDF15可激活下丘脑室旁核内的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元，并激活HPA轴，导致小鼠皮质酮分泌。急性束缚应激可促进外周血液皮质酮水平升高，但GFRAL敲除小鼠血液皮质酮水平并未升高。外源性CRH可显著增加野生型小鼠和GFRAL敲除小鼠血液GDF15水平。
 

图3、GDF15-GFRAL信号可激活大脑多个焦虑相关脑区

总结：
本文揭示外周肾上腺素引起焦虑样行为的分子机制：肾上腺素激活脂肪细胞脂解，促进脂肪组织M2样活化巨噬细胞分泌GDF15，通过其受体GFRAL激活大脑焦虑相关脑区的神经元。

参考文献：Townsend, L.K., Wang, D., Knuth, C.M. et al. GDF15 links adipose tissue lipolysis with anxiety. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01264-3

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

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