人的身体就像一作精妙的工厂，食物是它的燃料。通常情况下，碳水化合物是身体的主要能量来源，当碳水不足时，身体就会启动“备用模式”，燃烧脂肪产能， “生酮饮食（KD）”正是巧妙利用了这一机制，在这种高脂、低碳、适量蛋白的饮食模式下，机体会进入一种名为“酮症”的状态，肝脏将脂肪分解成酮体，其中最主要的就是β-羟基丁酸（BHB）。

生酮饮食在减肥和改善某些代谢紊乱方面确实有一定效果，但长期采用这种饮食模式，可能带来胰岛素抵抗和肝脏脂肪积累等副作用。因此，深入了解生酮饮食是如何调控身体代谢发挥作用的，这对我们更好地利用这种饮食方式、避免其潜在风险至关重要。

2025年4月，四川农业大学曹随忠教授团队等在Gut Microbes在线发表了题为“Gut microbiota regulates hepatic ketogenesis and liPId accumulation in ketogenic diet-induced hyperketonemia by disrupting bile acid metabolism”的研究文章，通过代谢组学、16S等技术方法，揭示了KD改变肠道微生物群落，促进C.perfringens（产气荚膜梭菌）定植，增加肝脏BHB和TAG水平，干扰次级胆汁酸代谢，促使DCA向12-ketoLCA的转化，显著影响肝脏代谢，加剧肝脏脂肪积累和酮体生成，为理解生酮饮食的代谢效应提供了新的视角。（麦特绘谱提供胆汁酸谱定量检测服务）

研究设计

动物模型：使用C57BL/6J小鼠，分为不同处理组

试验1：抗生素（Abx）预处理后喂食KD或对照饮食，PND/PKD（PBS预处理正常饮食/生酮饮食）；AND/AKD（抗生素处理正常饮食/生酮饮食）

试验2：将高酮血症奶牛粪便微生物移植（FMT）至小鼠，FMT-HE（健康奶牛粪菌移植）；FMT-HYK（高酮血症奶牛粪菌移植）

试验3：通过口服干预产气荚膜梭菌（C.perfringens），C.perfringens＋KD/PBS＋KD

技术方法：代谢组学、16S等

研究思路

图1. 技术路线图

研究结果

1. KD增加循环BHB水平和肝脏TAG积累

生酮饮食显著增加了小鼠血液中BHB的浓度，同时降低了血糖水平。AKD组小鼠在禁食后血糖水平显著高于PKD组。同时，生酮饮食还显著增加了肝脏中TAG的积累，而血清中TAG水平在AKD组中有所降低，提示生酮饮食可能主要促进肝脏脂肪合成和积累，而非促进脂肪从外周组织向肝脏的运输。此外，生酮饮食还导致血清和肝脏中总胆固醇（TCHO）水平显著升高。

图2. 生酮饮食增强小鼠生酮和TAG蓄积

2. 生酮饮食影响肠道微生物群落的组成和相互作用

生酮饮食降低了肠道菌群的α多样性，且AKD组的多样性最低，表明生酮饮食可能抑制了肠道菌群的恢复和重建。在菌群结构方面，生酮饮食显著改变了肠道菌群的组成，特别是在门水平上。通过共现网络分析发现，生酮饮食组的肠道菌群网络复杂性降低，节点和边的数量减少，表明生酮饮食可能削弱了肠道菌群之间的相互作用和协同性。

图3.生酮饮食破坏肠道微生物群重塑

3. 生酮饮食通过操纵肠道微生物功能影响胆汁酸代谢

进一步研究KD消耗期间肠道菌群与糖脂代谢之间的关系，分析了12条KEGG三级代谢通路，发现血液中BHB水平与次级胆汁酸（SBA）合成呈显著正相关。在喂食KD的小鼠中，12-羟基胆汁酸与非12-羟基胆汁酸的比值增加，而AKD组中游离胆汁酸与结合胆汁酸的比值以及SBA与总胆汁酸的比值最低。特定胆汁酸如TCA和TCDCA在PKD和AKD组中水平较高，而部分SBA（如TωMCA、ωMCA、THDCA和TDCA）在AKD组中水平较低。肝脏中与胆汁酸代谢相关的基因表达也发生变化，如CYP27A1在PKD组中表达下调，CYP8B1表达上调。此外，PKD组中FXR、HMGCS2、BDH1、DGAT2等基因表达水平显著高于AKD组，表明肠道菌群可能通过调节胆汁酸代谢影响肝脏的酮生成和脂肪合成。

图4. 肠道菌群对胆汁酸代谢和生酮的影响

4. 肠道微生物对肝脏酮生成和TAG积累的影响

通过粪菌移植（FMT）探讨肠道菌群与酮生成的因果关系。结果显示，FMT-HYK组在长期禁食后体重下降更多，血液中BHB水平更高。经过两周生酮饮食干预后，FMT-HYK组的HOMA-IR（胰岛素抵抗的稳态模型评估）更高，肝脏TAG积累更多，且HDCA、βUDCA和7-ketoLCA等胆汁酸水平显著上升。此外，FMT-HYK组中FXR、SHP、CYP8B1、HMGCS2、BDH1和DGAT2等基因表达上调，进一步表明肠道菌群可能通过调节胆汁酸代谢和相关基因表达影响酮生成和脂肪积累。此外，FMT-HYK组中Clostridium perfringens等菌种相对丰度显著更高，并且与血液中BHB水平及肝脏TAG积累呈强正相关，提示这些菌种可能在增强酮生成和脂肪积累中起关键作用。

图5. 高酮血症奶牛供体FMT后小鼠肠道微生物组成及代谢变化

5. C.perfringens对肝脏酮生成和TAG积累的影响

在生酮饮食（KD）喂养的小鼠中进行的干预试验表明，C.perfringens干预并未显著影响体重，但显著提高了血液中BHB水平，并加剧了肝脏三酰甘油（TAG）的积累。此外，C.perfringens干预显著上调了FXR、SHP、PPARα、HMGCS2、BDH1等基因的表达，同时在甘油磷酸介导的TAG合成途径中，AGPAT1、AGPAT2、DGAT1、DGAT2的mRNA水平也显著上调，表明C.perfringens可能通过调节这些基因影响肝脏的酮生成和脂肪合成。

图6. 产气荚膜梭菌对肝脏生酮和脂质蓄积的影响

6. C.perfringens对次级胆汁酸代谢的影响

在肝脏中，C.perfringens组的甘胆酸（GCA）、牛磺胆酸（TCA）等胆汁酸水平显著升高，而在结肠中，12-酮脱氧胆酸（12-ketoLCA）、7-酮脱氧胆酸（7-ketoLCA）等次级胆汁酸水平显著增加。这些次级胆汁酸水平与血液和肝脏中的β-羟基丁酸（BHB）水平呈正相关。此外，C.perfringens组的脱氧胆酸（DCA）与12-ketoLCA比值显著降低，且这一比值的降低与BHB水平的升高呈负相关，提示C.perfringens可能通过干扰胆汁酸代谢影响酮生成。

图7. 产气荚膜梭菌促进次级胆汁酸代谢

研究结论

KD通过改变肠道菌群组成（如增加C.perfringens丰度）影响胆汁酸代谢，进而调控肝脏酮生成和脂质积累。C.perfringens通过促进次级胆汁酸（如12-ketoLCA）的生成，激活FXR-PPARα信号通路，加剧高酮血症和肝脏脂质积累。

参考文献

Gut microbiota regulates hepatic ketogenesis and lipid accumulation in ketogenic diet-induced hyperketonemia by disrupting bile acid metabolism. Gut Microbes. 2025

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胆汁酸是胆汁的重要组成部分，由肝细胞代谢产生，进入肠道由菌群进行代谢和修饰，之后部分通过肠肝循环反作用于肝脏。因此，胆汁酸水平异常可能与肝脏疾病有关，如肝硬化、脂肪肝、急慢性肝炎、肝癌等。此外，其他器官疾病也导致肝细胞功能受损，胆汁代谢出现异常，从而出现胆汁酸水平升高，例如胆囊疾病、肠道疾病。探讨胆汁酸水平异常与上述等疾病的关系，有助于为疾病的诊断和治疗提供新的思路和方法。

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