乳酸化（Lactylation）是一种新型蛋白翻译后修饰，主要发生在细胞代谢中乳酸的积累修饰组蛋白上的赖氨酸残基，所以这种修饰也被称为赖氨酸乳酸化(Kla)。乳酸化修饰通过改变组蛋白的空间构型，影响基因转录并调节相关基因的表达。乳酸化不仅在肿瘤发生、败血症和免疫疾病中发挥重要作用，还与细胞的代谢重编程密切相关。

乳酸化修饰异构体
在糖酵解过程中的代谢产物可能诱导出不同的异构体，不同的异构体在细胞中的分布情况以及与Warburg效应的关联性也是当前热门研究。三种异构体包括：

L-乳酰化赖氨酸（KL-la）：这是一种由L-乳酸驱动的蛋白质翻译后修饰（PTM），被认为是糖酵解和Warburg效应的主要应答者。L-乳酰化修饰广泛存在于机体的各个组织器官中，并在多种生理和病理过程中扮演重要角色。

D-乳酰化赖氨酸（KD-la）：这是L-乳酰化修饰的立体异构体，通过乙二醛酶途径产生的S-D-乳酰谷胱甘肽（LGSH）与蛋白质发生的非酶催化反应形成。乙二醛酶途径是一个高效的细胞解毒系统，由乙二醛酶1（GLO1）和乙二醛酶2（GLO2）两种酶组成，GLO1将糖酵解副产品甲基乙二醛（MGO）与谷胱甘肽结合形成LGSH，而GLO2则将其水解，生成D-乳酸并再生谷胱甘肽。

羧乙基化赖氨酸（Kce）：这种修饰是由甲基乙二醛（MGO）直接与赖氨酸残基反应生成的。MGO是一种高反应性的糖酵解副产品，能与多种蛋白质残基反应，包括半胱氨酸、精氨酸和赖氨酸。与赖氨酸反应形成的N-ε-（羧乙基）赖氨酸（Kce）已在细胞中发现，尽管其水平低于MGO衍生的精氨酸残基修饰。

L-乳酰化的生物学功能
L-乳酰化是研究最早且最深入的乳酸化修饰类型，与糖酵解过程中产生的L-乳酸密切相关。L-乳酸是人体和真核生物中的主要乳酸形式，由乳酸脱氢酶（LDH-A）将丙酮酸还原为L-乳酸。L-乳酰化修饰在真核生物中糖酵解和Warburg效应中扮演着主要角色，广泛存在于机体的各个组织器官，并在肿瘤、心血管疾病、脑部疾病、消化系统疾病等领域发挥重要作用。这种修饰通过改变蛋白质的空间构型和功能，影响基因表达，并在细胞代谢、信号传递和表观遗传调控中起到关键作用。

乳酸化相关的疾病
乳酸化是一个多功能的生物化学过程，参与了发育和疾病中的多种生理和病理过程，并且这些过程涉及不同的机制。

肿瘤
乳酸在肿瘤细胞和正常细胞中的代谢方式不同。正常细胞在氧气充足时主要通过线粒体氧化磷酸化产生能量，而在缺氧条件下则通过糖酵解产生乳酸。相反，肿瘤细胞即使在有氧条件下也会通过糖酵解产生大量乳酸，这种现象被称为Warburg效应。肿瘤细胞的这种代谢方式不仅提供了快速的能量供应，还塑造了一种代谢环境，允许快速的生物合成以支持肿瘤细胞的生长和增殖。此外，肿瘤细胞产生的乳酸可以通过单羧酸转运蛋白转运到肿瘤微环境中，影响肿瘤微环境的酸碱平衡，并可能被其他细胞作为能量来源。这种代谢差异使得乳酸在肿瘤发展中扮演了重要角色。

感染与炎症
乳酸的积累可能调节巨噬细胞极化，导致不同的免疫细胞特异性作用，乳酸化在炎性巨噬细胞分化过程中调节基因表达。循环乳酸水平已被公认为脓毒症严重程度和死亡率的生物标志物，在脓毒症中，巨噬细胞在脓毒症期间可以吸收细胞外乳酸，细胞内乳酸的增加会通过p300/CBP依赖性机制促进染色质结合HMGB1的乳酰化，并促进外泌体中HMGB1的释放。外泌体中的HMGB1乳酸化导致内皮屏障功能障碍并增加血管通透性，也解释了HMGB1的促炎特性。

自身免疫性疾病
巨噬细胞中乳酸的摄取增加会抑制过度的NLRP3炎性小体活化，并通过减少人和小鼠溃疡性结肠炎中的caspase-1、炎性小体传感器NLRP3和衔接蛋白凋亡相关斑点样蛋白来抑制随后的巨噬细胞凋亡。此外，乳酸诱导的乳酸化H3K18参与乳酸介导的巨噬细胞细胞凋亡和人小鼠溃疡性结肠炎的改善。

乳酸化相关的疾病
乳酸化作为一种新兴的表观遗传调控机制，在疾病模型和病理研究中展现了广泛的影响力，通过调节蛋白功能和稳定性，参与关键的细胞过程。L-乳酰化修饰的研究有助于我们更深入地理解蛋白质功能和调控机制，特别是在肿瘤、败血症、自身免疫性疾病等病理状态下，L-乳酸显著增多，在疾病中的作用尤为重要。

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